Effektiviteten af at opnå tidlige mål-trough-niveauer af tacrolimus ved hjælp af CYP3A5-guidet dosering versus vægtbaseret dosering i en multietnisk befolkning af nyretransplantationsmodtagere i Singapore
Efterforskerne antager, at tilpasningen af CYP3A5 genotype-baseret Tacrolimus (FK) dosering vil føre til tidligere opnåelse af FK-mål og dermed bedre klinisk resultat efter nyretransplantation (RTx).
Denne undersøgelse har til formål at kaste lys over den mulige indvirkning af CYP3A-genotypebaseret FK-dosering på FK-målopnåelse og klinisk resultat efter RTx i en multietnisk befolkning, hvor aktuel evidens mangler. Disse data ville være nyttige for lægerne, så lægerne ved at kende patientens genotype, før de gennemgår transplantation, ville være i stand til at bestemme startdosis af FK for at undgå lave bundniveauer og risiko for akut afstødning eller høje bundniveauer og risiko for nefrotoksicitet.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Tacrolimus (FK) er fortsat hjørnestenen i vedligeholdelsesimmunsuppressiva efter nyretransplantation. Imidlertid er det kendetegnet ved et snævert terapeutisk indeks og stor inter-individuel variabilitet i dets farmakokinetik, især i den dosis, der kræves for at nå de laveste blodkoncentrationer. Blandt flere faktorer, der er undersøgt for deres mulige indflydelse på tacrolimus farmakokinetik, har polymorfismer i gener, der koder for biotransformationsenzymer (cytokrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4 og 3A5), fået stor opmærksomhed. Eksponering for FK korrelerer med cytochrom P450 (CYP) 3A4 og CYP3A5, som er polymorf udtrykt. Dette forklares delvist af tilstedeværelsen af enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i CYP3A5- og CYP3A4-generne.
Til dato modtager nyretransplanterede (RTx)-recipienter standard vægtbaseret dosering af FK, og terapeutisk lægemiddelovervågning anvendes til efterfølgende dosisjustering for at sikre, at mål-FK-koncentrationen nås. De nuværende vægtbaserede doseringsstrategier til at vejlede den indledende FK-dosering har imidlertid været dårligt forudsigelige for den faktiske FK-dosis, der kræves for at opnå terapeutisk FK-niveau. Med den øgede mulighed for sub-terapeutisk FK-niveau i den tidlige fase efter nyretransplantation, sætter det dem i en højere risiko for at udvikle akut afstødning.
Der har været stigende evidens for at foreslå implementering af præ-transplantationsgenotyping for at guide den indledende FK-dosis for at opnå mål-FK-koncentrationer så hurtigt som muligt. Tværtimod er der nogle få undersøgelser, der rapporterer modstridende resultater af genotypestyret FK-dosering som værende nyttige til at opnå terapeutiske målniveauer.
I betragtning af forskellene i CYP3A5-genotypeprævalens blandt racer og kontroversen i de kliniske fordele ved en sådan proaktiv doseringsstrategi, er virkningen af CYP3A5-genotypestyret dosering på det kliniske resultat endnu ikke besvaret, især i den lokale multietniske befolkning. Denne proaktive tilgang kan også lyde lovende for den lokale multietniske befolkning, hvor størstedelen af nyretransplantationspopulationen er CYP3A5-udtrykkere, som kan kræve en højere initialdosis af FK baseret på genotypeprofil.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Singapore, Singapore, 767972
- Singapore General Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Ved opfølgning på SGH mellem 21 og 75 år, som havde modtaget eller er planlagt til at modtage en levende donor nyretransplantation mellem januar 2016 og januar 2023
- Skal modtage tacrolimus (FK) (Prograf®; Astellas Pharma, Singapore), mycophenolsyre (MPA) (Cellcept®; Roche, Basel, Schweiz eller Myfortic®; Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) og prednisolon som tredobbelt immunsuppressiv lægemiddelvedligeholdelse kur
Ekskluderingskriterier:
- Planlagt at blive initieret på ikke-standarddoser af tacrolimus (f. planlagt at starte på subterapeutiske doser af tacrolimus)
- Bevis på aktiv leversygdom eller mave-tarmsygdom, der kan forstyrre evnen til at absorbere oral medicin
- Kontraindikationer til tacrolimus (FK) - f.eks. overfølsomhed
- Tager samtidig medicin, som er kendt for at interagere alvorligt med FK (f. verapamil, azoler, rifampicin, erythromycin eller clarithromycin
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Intervention genotyping gruppe
Patienter, der er planlagt til at modtage nyretransplantation fra en levende donor mellem januar 2021 og januar 2023. De vil blive tildelt til at modtage den indledende CYP3A5 genotype-baserede tacrolimus (FK) dosis som bestemt af deres CYP3A5 genotype. CYP3A5-udtrykker (omfattende eller mellemliggende metabolisator) - 0,20mg/kg CYP3A5-ikke-udtrykker (dårlig metabolisator) - 0,15mg/kg Startdosis for interventionsarmen vil blive revideret for hver 10 rekrutterede patienter baseret på de opnåede lægemiddelniveauer. |
Startdosis baseret på CYP3A5 genotype
|
|
Ingen indgriben: Historisk kontrolgruppe
Patienter, der modtog nyretransplantation fra en levende donor mellem januar 2016 - december 2020 og modtog standard vægtbaseret dosering af tacrolimus
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel af patienter inden for det ønskede FK-dalniveau ved første steady state
Tidsramme: Tre dage
|
F.eks.
Andel af patienter inden for mål-FK-niveauer om morgenen dag 3 efter fem uændrede FK-doser
|
Tre dage
|
|
Andel af patienter inden for det ønskede FK-dalniveau efter 7 dage
Tidsramme: 7 dage
|
F.eks.
Andel af patienter inden for mål-FK-niveauer om morgenen dag 7 efter påbegyndelse af FK
|
7 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Gennemsnitligt FK-niveau i løbet af de første 1 uger efter transplantation
Tidsramme: En uge
|
En uge
|
|
Gennemsnitlig daglig dosis af FK de første 90 dage efter transplantation [dage 3, 7, 14±3, 30±3, 60±3, 90±3 dage efter transplantation]
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Gennemsnitligt koncentration-til-dosis-forhold af FK i løbet af de første 90 dage efter transplantation [dage 3, 7, 14±3, 30±3, 60+±3, 90±3 dage efter transplantation]
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Tid til at nå det første FK-målområde
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Antal FK-dosisjusteringer, der kræves for at nå målet FK-niveau
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Antal markant subterapeutisk FK-niveau (defineret som <4 ng/ml) og markant supraterapeutisk FK-niveau (defineret som > 20 ng/ml)
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Forekomst af biopsi-bevist akut afstødning (BPAR), med histologiske karakteristika beskrevet i overensstemmelse med Banff-kriterierne [Banff 1997-scoresystem med 2007-modifikationer] og/eller klinisk formodet akut afstødning
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Hyppighed af transplantattab (defineret som manglende afbrydelse af dialyse, eller hvis patienten gennemgår transplantatnefrektomi)
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Nyrefunktion ved 3. måned efter transplantation. Estimeret GFR (eGFR) vil blive beregnet ved hjælp af CKDEPI-ligningen. [Tidsramme: på dag 7, 14, 30±3, 60±3 og 90±3 dage efter transplantation]
Tidsramme: 90 dage
|
90 dage
|
|
Andel af patienter inden for mål-FK-niveauer på dag 7 efter nyretransplantation
Tidsramme: 7 dage
|
7 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W, Wang D, Vinks AA, He Y, Swen JJ, Leeder JS, van Schaik R, Thummel KE, Klein TE, Caudle KE, MacPhee IA. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015 Jul;98(1):19-24. doi: 10.1002/cpt.113. Epub 2015 Jun 3.
- Shuker N, Bouamar R, van Schaik RH, Clahsen-van Groningen MC, Damman J, Baan CC, van de Wetering J, Rowshani AT, Weimar W, van Gelder T, Hesselink DA. A Randomized Controlled Trial Comparing the Efficacy of Cyp3a5 Genotype-Based With Body-Weight-Based Tacrolimus Dosing After Living Donor Kidney Transplantation. Am J Transplant. 2016 Jul;16(7):2085-96. doi: 10.1111/ajt.13691. Epub 2016 Feb 26.
- Chen SY, Li JL, Meng FH, Wang XD, Liu T, Li J, Liu LS, Fu Q, Huang M, Wang CX. Individualization of tacrolimus dosage basing on cytochrome P450 3A5 polymorphism--a prospective, randomized, controlled study. Clin Transplant. 2013 May-Jun;27(3):E272-81. doi: 10.1111/ctr.12101. Epub 2013 Feb 24.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2019/2599
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Afvisning af nyretransplantation
-
University of OxfordUkendtPancreas Transplant AfvisningDet Forenede Kongerige
-
Rush University Medical CenterCareDxAfsluttetAfvisning af nyretransplantation | Pancreas Transplant AfvisningForenede Stater
-
Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaTrukket tilbageKræftpatienter, der gennemgår stamcelletransplantation (RCT of ACP for Transplant)
-
Novartis PharmaceuticalsAfsluttet
-
Atara BiotherapeuticsRekrutteringLymfoproliferative lidelser | Stamcelletransplantationskomplikationer | Komplikationer ved transplantation af faste organer | Allogen hæmatopoietisk celletransplantation | Epstein-Barr Virus+ Associated Post-transplant lymfoproliferativ sygdom (EBV+ PTLD)Forenede Stater, Østrig, Australien, Belgien, Canada, Frankrig, Italien, Spanien, Det Forenede Kongerige
-
Tuberculosis Network European TrialsgroupUkendtAktiv tuberkulose | Overvågning, Immunologisk | Tuberkulose hos faste organtransplanterede modtagere | Tuberkulose hos Marrow Transplant Recipients | Tuberkulose ved reumatoid arthritis | Tuberkulose ved kronisk nyresvigt | Tuberkulose hos HIV-smittede individerDanmark, Tyskland, Italien, Moldova, Republikken, Norge, Polen, Portugal, Rumænien, Spanien, Det Forenede Kongerige
-
Atara BiotherapeuticsIkke længere tilgængeligLymfoproliferative lidelser | Stamcelletransplantationskomplikationer | Epstein-Barr Virus (EBV) infektioner | EBV+ Associeret lymfom | EBV+ Associated Post-transplant lymfoproliferativ sygdom (EBV+ PTLD) | Epstein-Barr Viremia | Lymfom, AIDS-relateret | Epstein-Barr-virus-associeret lymfoproliferativ... og andre forhold
Kliniske forsøg med Tacrolimus
-
Novartis PharmaceuticalsAfsluttetLevertransplantationsmodtagerBelgien, Spanien, Tyskland, Italien, Australien, Forenede Stater, Holland, Irland, Sverige, Brasilien, Colombia, Frankrig, Den Russiske Føderation, Argentina, Tjekkiet, Det Forenede Kongerige
-
Novartis PharmaceuticalsAfsluttetLevertransplantationForenede Stater, Belgien, Colombia, Spanien, Tyskland, Italien, Australien, Israel, Frankrig, Ungarn, Holland, Argentina, Canada, Irland, Sverige, Brasilien, Det Forenede Kongerige, Den Russiske Føderation, Tjekkiet
-
Astellas Pharma IncAstellas Pharma Korea, Inc.AfsluttetLevertransplantationKorea, Republikken
-
Heleen GrootjansChiesi Farmaceutici S.p.A.RekrutteringLungetransplantation; KomplikationerHolland
-
Taro Pharmaceuticals USAAfsluttet
-
Peking Union Medical College HospitalUkendt
-
Technical University of MunichAfsluttet
-
Limerick BioPharmaAfsluttetSund og raskAustralien
-
The Eye Center and The Eye Foundation for Research...Ukendt
-
Panacea Biotec LtdAfsluttet