Amoxicilline orale et céphalexine PK/PD chez les nouveau-nés

L'objectif de cette proposition est d'évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique (PK/PD) de l'amoxicilline et de la céphalexine entérales chez les nouveau-nés et les jeunes nourrissons admis à l'hôpital, de caractériser les paramètres PK/PD stratifiés selon l'âge et d'utiliser ces données pour améliorer les stratégies de dosage des antibiotiques néonataux. Il s'agira de développer et de valider des tests d'échantillonnage de petits volumes à l'aide de gouttes de sang séché. L'étude émet l'hypothèse qu'il y aura une variation interindividuelle significative des paramètres PK/PD de l'amoxicilline et de la céphalexine chez les nouveau-nés et qu'une absorption et une élimination retardées entraîneront des temps plus longs pour atteindre les concentrations maximales (Tmax) et des demi-vies prolongées (T1/2), surtout chez les plus jeunes. En outre, l'étude émet l'hypothèse qu'une forte variabilité interindividuelle conduira à une atteinte inacceptable des cibles d'efficacité PK/PD en utilisant des schémas posologiques standard. Pour répondre à cette faible réalisation de l'objectif, l'étude visera à intégrer le suivi thérapeutique des médicaments (TDM), en utilisant une concentration sérique minimale, dans ce modèle de PD pour créer une méthode qui identifie plus précisément les patients susceptibles de réussir avec le dosage oral (PO). La modélisation pharmacocinétique préliminaire basée sur la physiologie (PBPK) et le génotypage des transporteurs intestinaux fourniront également une base pour de futures études sur les facteurs les plus importants qui conduisent à la variabilité inter-patients des paramètres PK. La population néonatale a beaucoup à gagner d'une meilleure compréhension de la PK/PD spécifique à l'âge, ainsi que d'une transition intraveineuse (IV) vers PO plus fréquente et plus précoce des antibiotiques. Les objectifs spécifiques de cette étude sont de :

Objectif spécifique 1 : Utiliser une approche pharmacocinétique de population pour définir les paramètres pharmacocinétiques de l'amoxicilline et de la céphalexine entérales chez les nourrissons âgés de 0 à 60 jours, stratifiés par tranche d'âge. Cela comprendra la construction de modèles pharmacocinétiques préliminaires à base physiologique (PBPK) pour chaque médicament.

Objectif spécifique 2 : Développer et valider les dosages d'amoxicilline et de céphalexine sur sang séché.

Objectif spécifique 3 : effectuer une modélisation de la PD 3A : effectuer une modélisation de la PD (y compris une simulation de Monte Carlo) pour évaluer l'atteinte attendue de la cible PK/PD de l'amoxicilline et de la céphalexine par groupe d'âge.

3B : Identifiez un seuil minimum nécessaire pour atteindre l'objectif de 95 %.

Objectif exploratoire : Corréler le génotype du patient pour les transporteurs H(+)/peptide (PEPT) 1 et 2 et la famille des transporteurs du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) avec les paramètres PK spécifiques au patient.