Oral Amoxicillin og Cephalexin PK/PD hos nyfødte

Formålet med dette forslag er at evaluere farmakokinetikken og farmakodynamikken (PK/PD) af enteralt amoxicillin og cephalexin hos nyfødte og spædbørn indlagt på hospitalet, karakterisere aldersstratificerede PK/PD-parametre og bruge disse data til at forbedre neonatale antibiotikadoseringsstrategier. Dette vil involvere udvikling og validering af prøvetagningsassays med lille volumen ved hjælp af tørrede blodpletter. Studiet antager, at der vil være signifikant inter-individuel variation i amoxicillin og cephalexin PK/PD-parametre hos nyfødte, og at forsinket absorption og elimination vil føre til længere tid til maksimale koncentrationer (Tmax) og forlængede halveringstider (T1/2), mest fremtrædende i yngre aldre. Derudover antager undersøgelsen, at høj inter-individuel variabilitet vil føre til uacceptabelt lav opnåelse af PK/PD-effektivitetsmål ved brug af standard doseringsregimer. For at imødegå denne lave målopnåelse vil undersøgelsen sigte mod at inkorporere terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) ved hjælp af en dalkoncentration i serum i denne PD-model for at skabe en metode, der mere præcist identificerer patienter, der sandsynligvis vil lykkes med oral (PO) dosering. Foreløbig fysiologisk baseret farmakokinetisk (PBPK) modellering og intestinal transporter genotyping vil også danne grundlag for fremtidige undersøgelser af de vigtigste faktorer, der fører til interpatient variabilitet i PK parametre. Den neonatale befolkning har meget at vinde ved en forbedret forståelse af aldersspecifik PK/PD, samt hyppigere og tidligere intravenøs (IV) til PO overgang af antibiotika. De specifikke mål med denne undersøgelse er at:

Specifikt mål 1: Brug en populationsfarmaka-metode til at definere farmakokinetiske parametre for enteralt amoxicillin og cephalexin hos spædbørn i alderen 0-60 dage, stratificeret efter aldersgruppe. Dette vil omfatte opbygning af foreløbige fysiologisk baserede farmakokinetiske (PBPK) modeller for hvert lægemiddel.

Specifikt mål 2: Udvikle og validere amoxicillin- og cephalexin-prøver med tørret blod.

Specifikt mål 3: Udfør PD-modellering 3A: Udfør PD-modellering (inklusive Monte Carlo-simulering) for at evaluere den forventede PK/PD-målopnåelse af amoxicillin og cephalexin efter aldersgruppe.

3B: Identificer en minimumsgrænseværdi, der er nødvendig for at etablere 95 % målopnåelse.

Udforskningsmål: Korrelere patientgenotype for H(+)/peptidtransportører (PEPT) 1 og 2 og familien af ​​organisk-aniontransporterende polypeptider (OATP) af transportører med patientspecifikke PK-parametre.