Oral Amoxicillin og Cephalexin PK/PD hos nyfødte

Målet med dette forslaget er å evaluere farmakokinetikken og farmakodynamikken (PK/PD) til enteralt amoxicillin og cephalexin hos nyfødte og små spedbarn innlagt på sykehus, karakterisere aldersstratifiserte PK/PD-parametre og bruke disse dataene til å forbedre neonatale antibiotikadoseringsstrategier. Dette vil innebære utvikling og validering av prøvetakingsanalyser med små volum ved bruk av tørkede blodflekker. Studien antar at det vil være betydelig interindividuell variasjon i amoxicillin og cefaleksin PK/PD parametere hos nyfødte og at forsinket absorpsjon og eliminasjon vil føre til lengre tid til maksimale konsentrasjoner (Tmax) og forlengede halveringstider (T1/2), mest fremtredende i yngre aldre. I tillegg antar studien at høy interindividuell variasjon vil føre til uakseptabelt lav oppnåelse av PK/PD-effektmål ved bruk av standard doseringsregimer. For å møte denne lave måloppnåelsen, vil studien ta sikte på å inkorporere terapeutisk medikamentovervåking (TDM), ved bruk av en bunnkonsentrasjon i serum, i denne PD-modellen for å lage en metode som mer nøyaktig identifiserer pasienter som sannsynligvis vil lykkes med oral (PO) dosering. Foreløpig fysiologisk basert farmakokinetisk (PBPK) modellering og intestinal transporter genotyping vil også gi grunnlag for fremtidige studier av de viktigste faktorene som fører til interpasient variasjon i PK parametere. Den nyfødte befolkningen har mye å vinne på en forbedret forståelse av aldersspesifikk PK/PD, samt hyppigere og tidligere intravenøs (IV) til PO overgang av antibiotika. De spesifikke målene med denne studien er å:

Spesifikt mål 1: Bruk en populasjons-PK-tilnærming for å definere PK-parametre for enteralt amoxicillin og cephalexin hos spedbarn i alderen 0-60 dager, stratifisert etter aldersgruppe. Dette vil inkludere å bygge foreløpige fysiologisk baserte farmakokinetiske (PBPK) modeller for hvert medikament.

Spesifikt mål 2: Utvikle og validere amoxicillin- og cefalexin-prøver med tørkede blodflekker.

Spesifikt mål 3: Utfør PD-modellering 3A: Utfør PD-modellering (inkludert Monte Carlo-simulering) for å evaluere forventet PK/PD-måloppnåelse av amoxicillin og cefalexin etter aldersgruppe.

3B: Identifiser en minimumsgrense for å oppnå 95 % måloppnåelse.

Undersøkende mål: Korrelere pasientens genotype for H(+)/peptidtransportører (PEPT) 1 og 2 og den organiske-anion-transporterende polypeptid (OATP) familien av transportører med pasientspesifikke PK-parametere.