Amoxicilina Oral e Cefalexina PK/PD em Neonatos

O objetivo desta proposta é avaliar a farmacocinética e a farmacodinâmica (PK/PD) da amoxicilina enteral e cefalexina em neonatos e lactentes jovens internados no hospital, caracterizar os parâmetros PK/PD estratificados por idade e usar esses dados para melhorar as estratégias de dosagem de antibióticos neonatais. Isso envolverá o desenvolvimento e validação de ensaios de amostragem de pequeno volume usando manchas de sangue seco. O estudo levanta a hipótese de que haverá variação interindividual significativa nos parâmetros PK/PD da amoxicilina e cefalexina em recém-nascidos e que absorção e eliminação retardadas levarão a tempos mais longos até as concentrações máximas (Tmax) e meias-vidas prolongadas (T1/2), principalmente em idades mais jovens. Além disso, o estudo levanta a hipótese de que a alta variabilidade interindividual levará a uma obtenção inaceitavelmente baixa dos alvos de eficácia de PK/PD usando regimes de dosagem padrão. Para lidar com essa baixa meta atingida, o estudo terá como objetivo incorporar o monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM), usando uma concentração sérica mínima, a esse modelo de DP para criar um método que identifique com mais precisão os pacientes com probabilidade de sucesso com a dosagem oral (PO). A modelagem farmacocinética preliminar com base fisiológica (PBPK) e a genotipagem do transportador intestinal também fornecerão uma base para estudos futuros sobre os fatores mais importantes que levam à variabilidade interpaciente nos parâmetros farmacocinéticos. A população neonatal tem muito a ganhar com uma melhor compreensão da PK/PD específica da idade, bem como uma transição mais frequente e precoce de antibióticos intravenosos (IV) para PO. Os objetivos específicos deste estudo são:

Objetivo Específico 1: Usar uma abordagem farmacocinética populacional para definir os parâmetros farmacocinéticos de amoxicilina e cefalexina enteral em lactentes de 0 a 60 dias de idade, estratificados por faixa etária. Isso incluirá a construção de modelos preliminares de farmacocinética com base fisiológica (PBPK) para cada medicamento.

Objetivo Específico 2: Desenvolver e validar testes de amoxicilina e cefalexina em sangue seco.

Objetivo Específico 3: Realizar modelagem de DP 3A: Realizar modelagem de DP (incluindo simulação de Monte Carlo) para avaliar a meta de PK/PD esperada para amoxicilina e cefalexina por faixa etária.

3B: Identifique um limite mínimo necessário para estabelecer 95% de alcance da meta.

Objetivo exploratório: Correlacionar o genótipo do paciente para H(+)/transportadores de peptídeos (PEPT) 1 e 2 e a família de transportadores de polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATP) com parâmetros farmacocinéticos específicos do paciente.