Perorální amoxicilin a cefalexin PK/PD u novorozenců

Cílem tohoto návrhu je vyhodnotit farmakokinetiku a farmakodynamiku (PK/PD) enterálního amoxicilinu a cefalexinu u novorozenců a malých kojenců přijatých do nemocnice, charakterizovat věkově stratifikované PK/PD parametry a použít tato data ke zlepšení neonatálních strategií dávkování antibiotik. To bude zahrnovat vývoj a validaci maloobjemových odběrových testů pomocí sušených krevních skvrn. Studie předpokládá, že u novorozenců bude existovat významná interindividuální variabilita ve farmakokinetických/PD parametrech amoxicilinu a cefalexinu a že opožděná absorpce a eliminace povede k delším časům k dosažení maximálních koncentrací (Tmax) a prodlouženým poločasům (T1/2). nejvýrazněji v mladším věku. Kromě toho studie předpokládá, že vysoká interindividuální variabilita povede k nepřijatelně nízkému dosažení PK/PD cílů účinnosti při použití standardních dávkovacích režimů. K řešení tohoto nízkého cíle se studie zaměří na začlenění terapeutického monitorování léčiv (TDM) s použitím minimální koncentrace v séru do tohoto modelu PD, aby se vytvořila metoda, která přesněji identifikuje pacienty, u nichž je pravděpodobné, že uspějí při perorálním (PO) dávkování. Předběžné fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modelování a genotypizace střevních transportérů také poskytne základ pro budoucí studie nejdůležitějších faktorů, které vedou k variabilitě PK parametrů mezi pacienty. Populace novorozenců může hodně získat lepším porozuměním věkově specifické PK/PD, stejně jako častějším a časnějším intravenózním (IV) na PO přechod antibiotik. Konkrétní cíle této studie jsou:

Specifický cíl 1: Použití populačního PK přístupu k definování PK parametrů enterálního amoxicilinu a cefalexinu u kojenců ve věku 0-60 dní, stratifikovaných podle věkových skupin. To bude zahrnovat vytvoření předběžných fyziologicky založených farmakokinetických (PBPK) modelů pro každý lék.

Specifický cíl 2: Vyvinout a ověřit testy na suché krevní skvrně amoxicilinu a cefalexinu.

Specifický cíl 3: Provedení PD modelování 3A: Provedení PD modelování (včetně Monte Carlo simulace) k vyhodnocení očekávaného PK/PD cílového dosažení amoxicilinu a cefalexinu podle věkové skupiny.

3B: Určete minimální prahovou hodnotu potřebnou k dosažení 95% cíle.

Cíl průzkumu: Korelovat genotyp pacienta pro H(+)/peptidové transportéry (PEPT) 1 a 2 a rodinu transportérů polypeptidů transportujících organické anionty (OATP) s PK parametry specifickými pro pacienta.