Amoxicillina orale e cefalexina PK/PD nei neonati

L'obiettivo di questa proposta è valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica (PK/PD) dell'amoxicillina e della cefalexina enterale nei neonati e nei lattanti ricoverati in ospedale, caratterizzare i parametri PK/PD stratificati per età e utilizzare questi dati per migliorare le strategie di dosaggio degli antibiotici neonatali. Ciò comporterà lo sviluppo e la convalida di analisi di campionamento di piccoli volumi utilizzando macchie di sangue essiccato. Lo studio ipotizza che vi sarà una significativa variazione interindividuale nei parametri PK/PD di amoxicillina e cefalexina nei neonati e che l'assorbimento e l'eliminazione ritardati porteranno a tempi più lunghi per raggiungere le concentrazioni massime (Tmax) e a emivite prolungate (T1/2), più evidente nelle età più giovani. Inoltre, lo studio ipotizza che un'elevata variabilità interindividuale porterà a un raggiungimento inaccettabilmente basso degli obiettivi di efficacia PK/PD utilizzando regimi di dosaggio standard. Per affrontare questo basso raggiungimento dell'obiettivo, lo studio mirerà a incorporare il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM), utilizzando una concentrazione sierica minima, in questo modello PD per creare un metodo che identifichi più accuratamente i pazienti che potrebbero avere successo con il dosaggio orale (PO). La modellazione preliminare della farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) e la genotipizzazione del trasportatore intestinale forniranno anche una base per studi futuri sui fattori più importanti che portano alla variabilità interpaziente nei parametri farmacocinetici. La popolazione neonatale ha molto da guadagnare da una migliore comprensione della PK/PD specifica per età, nonché da una transizione più frequente e precoce degli antibiotici per via endovenosa (IV) a PO. Gli obiettivi specifici di questo studio sono:

Obiettivo specifico 1: utilizzare un approccio farmacocinetico di popolazione per definire i parametri farmacocinetici di amoxicillina e cefalexina enterale nei neonati di età compresa tra 0 e 60 giorni, stratificati per gruppo di età. Ciò includerà la costruzione di modelli preliminari di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) per ciascun farmaco.

Obiettivo specifico 2: Sviluppare e convalidare i dosaggi di macchie di sangue essiccato per amoxicillina e cefalexina.

Obiettivo specifico 3: eseguire la modellazione PD 3A: eseguire la modellazione PD (inclusa la simulazione Monte Carlo) per valutare il raggiungimento dell'obiettivo PK/PD previsto di amoxicillina e cefalexina per gruppo di età.

3B: identificare una soglia minima necessaria per stabilire il raggiungimento dell'obiettivo del 95%.

Obiettivo esplorativo: correlare il genotipo del paziente per i trasportatori H(+)/peptidi (PEPT) 1 e 2 e la famiglia di trasportatori di polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) con parametri farmacocinetici specifici del paziente.