Doustna amoksycylina i cefaleksyna PK/PD u noworodków

Celem tej propozycji jest ocena farmakokinetyki i farmakodynamiki (PK/PD) dojelitowej amoksycyliny i cefaleksyny u noworodków i małych niemowląt przyjmowanych do szpitala, scharakteryzowanie parametrów PK/PD z podziałem na wiek oraz wykorzystanie tych danych do udoskonalenia strategii dawkowania antybiotyków u noworodków. Będzie to wymagało opracowania i walidacji testów pobierania próbek o małej objętości przy użyciu wysuszonych plam krwi. W badaniu postawiono hipotezę, że wystąpią istotne różnice międzyosobnicze w parametrach PK/PD amoksycyliny i cefaleksyny u noworodków oraz że opóźnione wchłanianie i eliminacja doprowadzi do dłuższego czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) i wydłużenia okresu półtrwania (T1/2), najbardziej widoczne w młodszym wieku. Ponadto w badaniu postawiono hipotezę, że duża zmienność międzyosobnicza doprowadzi do niedopuszczalnie niskiego osiągnięcia celów skuteczności PK/PD przy zastosowaniu standardowych schematów dawkowania. Aby zająć się tym niskim osiągnięciem docelowym, badanie będzie miało na celu włączenie terapeutycznego monitorowania leków (TDM), przy użyciu minimalnego stężenia w surowicy, do tego modelu PD, aby stworzyć metodę, która dokładniej identyfikuje pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą sukces przy dawkowaniu doustnym (PO). Wstępne modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (PBPK) i genotypowanie transporterów jelitowych zapewnią również podstawę do przyszłych badań nad najważniejszymi czynnikami, które prowadzą do zmienności między pacjentami parametrów PK. Populacja noworodków może wiele zyskać dzięki lepszemu zrozumieniu PK/PD w zależności od wieku, a także częstszej i wcześniejszej zamiany antybiotyków z dożylnego (IV) na PO. Szczegółowe cele tego badania to:

Cel szczegółowy 1: Wykorzystanie populacyjnego podejścia PK do określenia parametrów PK dojelitowej amoksycyliny i cefaleksyny u niemowląt w wieku 0-60 dni, z podziałem na grupy wiekowe. Obejmie to zbudowanie wstępnych modeli farmakokinetyki opartej na fizjologii (PBPK) dla każdego leku.

Cel szczegółowy 2: Opracowanie i walidacja testów suchej plamki krwi z amoksycyliną i cefaleksyną.

Cel szczegółowy 3: Wykonanie modelowania PD 3A: Wykonanie modelowania PD (w tym symulacji Monte Carlo) w celu oceny oczekiwanego osiągnięcia docelowej wartości PK/PD amoksycyliny i cefaleksyny w poszczególnych grupach wiekowych.

3B: Zidentyfikuj minimalny próg niezbędny do osiągnięcia celu na poziomie 95%.

Cel eksploracyjny: Skorelowanie genotypu pacjenta dla transporterów H(+)/peptydów (PEPT) 1 i 2 oraz rodziny transporterów polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) z parametrami PK specyficznymi dla pacjenta.