Oral Amoxicillin och Cephalexin PK/PD hos nyfödda

Syftet med detta förslag är att utvärdera farmakokinetiken och farmakodynamiken (PK/PD) för enteralt amoxicillin och cefalexin hos nyfödda och spädbarn som är inlagda på sjukhus, karakterisera åldersstratifierade PK/PD-parametrar och använda dessa data för att förbättra neonatala antibiotikadoseringsstrategier. Detta kommer att involvera utveckling och validering av provtagningsanalyser med små volymer med hjälp av torkade blodfläckar. Studien antar att det kommer att finnas signifikant interindividuell variation i amoxicillin och cefalexin PK/PD parametrar hos nyfödda och att försenad absorption och eliminering kommer att leda till längre tid till maximala koncentrationer (Tmax) och förlängda halveringstider (T1/2), mest framträdande i yngre åldrar. Dessutom antar studien att hög interindividuell variabilitet kommer att leda till oacceptabelt låga uppnående av farmakokinetiska/PD-effektmål med standarddoseringsregimer. För att ta itu med denna låga måluppfyllelse kommer studien att syfta till att införliva terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM), med användning av en dalkoncentration i serum, i denna PD-modell för att skapa en metod som mer exakt identifierar patienter som sannolikt kommer att lyckas med oral (PO) dosering. Preliminär fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modellering och intestinal transportör genotypning kommer också att ge en grund för framtida studier av de viktigaste faktorerna som leder till interpatient variabilitet i PK parametrar. Den neonatala befolkningen har mycket att vinna på en förbättrad förståelse av åldersspecifik PK/PD, såväl som mer frekvent och tidigare intravenös (IV) till PO-övergång av antibiotika. De specifika syftena med denna studie är att:

Specifikt mål 1: Använd en farmakokinetisk metod för att definiera farmakokinetiska parametrar för enteralt amoxicillin och cefalexin hos spädbarn i åldern 0-60 dagar, stratifierade efter åldersgrupp. Detta kommer att innefatta att bygga preliminära fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller för varje läkemedel.

Specifikt mål 2: Utveckla och validera amoxicillin- och cefalexin-analyser av torkade blodfläckar.

Specifikt mål 3: Utför PD-modellering 3A: Utför PD-modellering (inklusive Monte Carlo-simulering) för att utvärdera det förväntade PK/PD-måluppnåendet av amoxicillin och cefalexin per åldersgrupp.

3B: Identifiera en lägsta bottentröskel som behövs för att fastställa 95 % måluppfyllelse.

Exploratory Syfte: Korrelera patientgenotyp för H(+)/peptidtransportörer (PEPT) 1 och 2 och familjen av organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) av transportörer med patientspecifika PK-parametrar.