Démêler la génétique de l'hypophosphatasia (génétique HPP)

L'hypophosphatasie (HPP) est une erreur innée rare du métabolisme (IEM), caractérisée par une faible activité de l'isoenzyme tissulaire non spécifique de la phosphatase alcaline (ALP). La phosphatase alcaline (ALP) est cruciale pour la minéralisation des ostéoïdes. Son substrat principal dans l'os est le pyrophosphate (PPi), un inhibiteur naturel de la minéralisation. L'ALP clive le pyrophosphate en ses deux fractions phosphate, qui deviennent alors disponibles pour le processus de minéralisation. Cette carence en ALP entraîne une accumulation de ses substrats, principalement le pyrophosphate inorganique (PPi), le pyridoxal-5-phosphate (PLP) et la phosphoéthanolamine (PEA).

Au-delà de l'os et du système nerveux central (SNC), le déficit en PAL a un impact sur un certain nombre d'autres organes et systèmes, entraînant un large éventail de manifestations, notamment dentaires (perte prématurée des dents), musculaires (faiblesse musculaire, retard de la marche, démarche anormale), rhumatismales (maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium, fibromyalgie, fatigue, laxité articulaire), oculaires (calcifications), rénales (néphrocalcinose, calculs rénaux, insuffisance rénale) et troubles du tractus gastro-intestinal (reflux gastro-œsophagien).

Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, parfois même parmi les membres d'une même famille. Il existe cinq formes cliniques majeures d'HPP (périnatale, infantile, infantile, adulte et odontohypophosphatasie), allant d'une forme extrêmement grave pouvant entraîner une mortinaissance à une forme associée uniquement à la perte prématurée des dents de bébé (dents caduques), mais sans anomalies osseuses .

La raison génétique de l'hypophosphatasie est principalement causée par des mutations du gène ALPL, codant pour l'isoenzyme phosphatase alcaline non spécifique du tissu. Au moins 397 variantes pathogènes distinctes (principalement des variantes faux-sens) ont été décrites comme conduisant à de faibles niveaux de l'enzyme ALP. L'HPP peut être héritée de manière autosomique récessive (la plupart des formes périnatales et infantiles) ou autosomique dominante (généralement la forme adulte et l'odontohypophosphatasie).

Étant donné que la prévalence dépendante de l'ALPL est très faible, alors que les symptômes chevauchant l'HPP sont beaucoup plus fréquents, d'autres formes primaires - génétiques - de symptômes de type HPP doivent être recherchées et caractérisées.

L'étude génétique HPP vise à caractériser le patrimoine génétique des participants HPP, qui n'ont pas de variant(s) pathogène(s) dans le gène ALPL.