Desvendando a genética de HypoPhosPhatasia (HPP Genetics)

A hipofosfatasia (HPP) é um erro inato do metabolismo (EIM) raro, caracterizado por baixa atividade tecidual inespecífica da isoenzima da fosfatase alcalina (ALP). A fosfatase alcalina (ALP) é crucial para a mineralização osteóide. Seu principal substrato no osso é o pirofosfato (PPi), um inibidor natural da mineralização. A ALP cliva o pirofosfato em suas duas porções de fosfato, que ficam disponíveis para o processo de mineralização. Essa deficiência de ALP resulta no acúmulo de seus substratos, principalmente pirofosfato inorgânico (PPi), piridoxal-5-fosfato (PLP) e fosfoetanolamina (PEA).

Além do osso e do Sistema Nervoso Central (SNC), a deficiência de ALP tem impacto em vários outros órgãos e sistemas, resultando em uma ampla gama de manifestações, incluindo dentárias (perda prematura de dentes), musculares (fraqueza muscular, atraso na marcha, marcha anormal), reumática (doença de deposição de pirofosfato de cálcio, fibromialgia, fadiga, frouxidão articular), ocular (calcificações), renal (nefrocalcinose, cálculos renais, insuficiência renal) e distúrbios do trato gastrointestinal (refluxo gastroesofágico).

Os sintomas específicos podem variar muito de uma pessoa para outra, às vezes até entre membros da mesma família. Existem cinco formas clínicas principais de HPP (perinatal, infantil, infantil, adulto e odontohipofosfatasia), variando de uma forma extremamente grave que pode causar natimorto a uma forma associada apenas à perda prematura de dentes de leite (decíduos), mas sem anormalidades ósseas .

A razão genética da hipofosfatasia é causada principalmente por mutações no gene ALPL, que codifica a isoenzima fosfatase alcalina não específica do tecido. Pelo menos 397 variantes patogênicas distintas (variantes predominantemente missense) foram descritas como levando a níveis baixos da enzima ALP. A HPP pode ser herdada de forma autossômica recessiva (a maioria das formas perinatais e infantis) ou autossômica dominante (tipicamente a forma adulta e odontohipofosfatasia).

Uma vez que a prevalência dependente de ALPL é muito baixa, enquanto os sintomas que se sobrepõem a HPP são muito mais comuns, outras formas primárias - genéticas - de sintomas semelhantes a HPP devem ser procuradas e caracterizadas.

O estudo de genética HPP visa caracterizar o background genético dos participantes HPP, que não possuem variante(s) patogênica(s) no gene ALPL.