Genetica van hypophosphatasia ontrafelen (HPP-genetica)

Hypofosfatasie (HPP) is een zeldzame aangeboren stofwisselingsziekte (IEM), gekenmerkt door lage weefsel-niet-specifieke activiteit van iso-enzym van alkalische fosfatase (ALP). Alkalische fosfatase (ALP) is cruciaal voor de mineralisatie van osteoïden. Het belangrijkste substraat in bot is pyrofosfaat (PPi), een natuurlijke remmer van mineralisatie. ALP splitst pyrofosfaat in zijn twee fosfaatgroepen, die vervolgens beschikbaar komen voor het mineralisatieproces. Deze ALP-deficiëntie resulteert in ophoping van zijn substraten, voornamelijk anorganisch pyrofosfaat (PPi), pyridoxal-5-fosfaat (PLP) en fosfoethanolamine (PEA).

Naast het bot en het centrale zenuwstelsel (CZS), heeft ALP-deficiëntie een impact op een aantal andere organen en systemen, wat resulteert in een breed scala aan manifestaties, waaronder tandheelkundig (vroegtijdig tandverlies), spier (spierzwakte, vertraagd lopen, abnormale gang), reumatisch (calciumpyrofosfaatafzettingsziekte, fibromyalgie, vermoeidheid, gewrichtslaxiteit), oog (calcificaties), nier (nefrocalcinose, nierstenen, nierfalen) en gastro-intestinale stoornis (gastro-oesofageale reflux).

De specifieke symptomen kunnen sterk verschillen van persoon tot persoon, soms zelfs binnen dezelfde familie. Er zijn vijf belangrijke klinische vormen van HPP (perinatale, infantiele, jeugdige, volwassen en odontohypofosfatasie), variërend van een extreem ernstige vorm die doodgeboorte kan veroorzaken tot een vorm die gepaard gaat met alleen voortijdig verlies van babytanden (melktanden), maar geen botafwijkingen .

De genetische oorzaak van hypofosfatasie wordt voornamelijk veroorzaakt door mutaties in het ALPL-gen, dat codeert voor het weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase-iso-enzym. Van ten minste 397 verschillende pathogene varianten (voornamelijk missense varianten) werd beschreven dat ze leidden tot lage niveaus van het ALP-enzym. HPP kan autosomaal recessief (de meeste perinatale en infantiele vormen) of autosomaal dominante wijze (meestal de volwassen vorm en odontohypofosfatasie) worden overgeërfd.

Aangezien ALPL-afhankelijke prevalentie erg laag is, terwijl HPP-overlappende symptomen veel vaker voorkomen, moeten andere primaire - genetische - vormen van HPP-achtige symptomen worden gezocht en gekarakteriseerd.

De HPP-geneticastudie heeft tot doel de genetische achtergrond te karakteriseren van HPP-deelnemers, die geen pathogene variant(en) in het ALPL-gen hebben.