Entschlüsselung der Genetik von HypoPhosPhatasia (HPP-Genetik)

Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung (IEM), die durch eine geringe gewebeunspezifische Aktivität des Isoenzyms der alkalischen Phosphatase (ALP) gekennzeichnet ist. Alkalische Phosphatase (ALP) ist entscheidend für die Osteoidmineralisierung. Sein Hauptsubstrat im Knochen ist Pyrophosphat (PPi), ein natürlicher Inhibitor der Mineralisierung. ALP spaltet Pyrophosphat in seine beiden Phosphateinheiten, die dann für den Mineralisierungsprozess verfügbar werden. Dieser ALP-Mangel führt zur Akkumulation seiner Substrate, hauptsächlich anorganisches Pyrophosphat (PPi), Pyridoxal-5-phosphat (PLP) und Phosphoethanolamin (PEA).

Über den Knochen und das Zentralnervensystem (ZNS) hinaus hat ein ALP-Mangel Auswirkungen auf eine Reihe anderer Organe und Systeme, was zu einer breiten Palette von Manifestationen führt, einschließlich dentaler (vorzeitiger Zahnverlust), muskulärer (Muskelschwäche, verzögertes Gehen, anormaler Gang), rheumatische (Kalziumpyrophosphat-Ablagerungskrankheit, Fibromyalgie, Müdigkeit, Gelenkschlaffheit), Auge (Verkalkungen), Nieren- (Nephrokalzinose, Nierensteine, Nierenversagen) und Magen-Darm-Störungen (gastroösophagealer Reflux).

Die spezifischen Symptome können von Person zu Person sehr unterschiedlich sein, manchmal sogar zwischen Mitgliedern derselben Familie. Es gibt fünf klinische Hauptformen von HPP (perinatal, infantil, Kindheit, Erwachsene und Odontohypophosphatasie), die von einer extrem schweren Form, die eine Totgeburt verursachen kann, bis zu einer Form reichen, die nur mit vorzeitigem Verlust von Milchzähnen, aber keinen Knochenanomalien verbunden ist .

Die genetische Ursache der Hypophosphatasie wird hauptsächlich durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht, das für das gewebeunspezifische Isoenzym der alkalischen Phosphatase kodiert. Es wurde beschrieben, dass mindestens 397 verschiedene pathogene Varianten (überwiegend Missense-Varianten) zu niedrigen Spiegeln des ALP-Enzyms führen. HPP kann autosomal-rezessiv (die meisten perinatalen und infantilen Formen) oder autosomal-dominant (typischerweise die adulte Form und Odontohypophosphatasie) vererbt werden.

Da die ALPL-abhängige Prävalenz sehr gering ist, während Symptome, die HPP überlappen, viel häufiger sind, müssen andere primäre - genetische - Formen von HPP-ähnlichen Symptomen gesucht und charakterisiert werden.

Die HPP-Genetikstudie zielt darauf ab, den genetischen Hintergrund von HPP-Teilnehmern zu charakterisieren, die keine pathogene(n) Variante(n) im ALPL-Gen aufweisen.