Étude de fenêtre d'opportunité sur l'immunothérapie préopératoire avec atezolizumab dans le SCCHN local (PIONEER)

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage. Si des procédures de laboratoire ou d'imagerie ont été effectuées pour d'autres raisons avant la signature du consentement, celles-ci peuvent être utilisées à des fins de dépistage avec le consentement du patient. Cependant, tous les examens de dépistage et les résultats de laboratoire doivent avoir été obtenus dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l'étude (imagerie initiale de la tumeur : dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude).
2. Seuls les patients dont le matériel tumoral est suffisant pour être jugé par l'investigateur local et qui est de qualité adéquate peuvent être inclus dans l'essai. Veuillez vous référer à la section 6.5 pour plus de détails sur la quantité et la qualité des échantillons de tumeurs.
3. SCCHN histologiquement ou cytologiquement prouvé (cT1-4a, cN0-3, cM0) qui se prête à une résection chirurgicale à visée curative sur la base de la décision du comité multidisciplinaire local des tumeurs.
4. Les patients en rechute après radio(chimio)-thérapie primaire sont admis si une chirurgie de rattrapage est possible (maximum 20%). Les patients doivent avoir récupéré des effets de la radiothérapie : les EI/séquelles doivent se résoudre à un grade ≤ 2 (aucune période de récupération minimale requise).
5. Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
7. Espérance de vie > 12 semaines
8. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
9. Femmes en âge de procréer : doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive non hormonale avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Preuve de maladie métastatique (M1)
2. Stade cT4b
3. Traitement antérieur avec des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
4. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
5. Toute thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie ou l'hormonothérapie, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
6. Épanchement pleural bilatéral
7. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1. Remarque : L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, doses de remplacement physiologiques de glucocorticoïdes (c'est-à-dire pour l'insuffisance surrénalienne) et de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) est autorisé
8. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude, et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
9. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
10. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ; hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l'atezolizumab
11. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
12. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou dénosumab
13. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques narcotiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude
14. Femmes enceintes et allaitantes
15. Toxicités aiguës d'un traitement antérieur qui ne se sont pas résolues à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie

16. infections

    1. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif : les patients séropositifs connus peuvent être inclus mais doivent avoir :

       Un régime stable de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la PCR

    2. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif lors du dépistage Patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et une hépatite totale positive Le test d'anticorps B core (HBcAb) lors du dépistage suivi d'un test ADN VHB négatif sont éligibles pour l'étude. Le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif.

    3. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC positif lors du dépistage.

       Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.

    4. Tuberculose active
    5. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
    6. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
    7. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

17. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite (voir l'annexe 12.1 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires) avec les exceptions suivantes :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude
    • Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, pas de rhumatisme psoriasique) peuvent être éligibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes : l'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle, la maladie est bien contrôlé au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance, et il n'y a pas d'exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (par ex. ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, puissance élevée ou stéroïdes oraux)
18. Événements indésirables (EI) liés à toute radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée ou intervention chirurgicale antérieure qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie (tout grade) et de la neuropathie de grade 2
19. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
20. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
21. Malignité active ou malignité antérieure au cours des 3 dernières années. Les patients atteints d'un carcinome basocellulaire complètement réséqué, d'un carcinome épidermoïde cutané, d'un carcinome cervical in situ, d'un carcinome mammaire in situ et les patients présentant une élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate en l'absence de preuves radiographiques d'un cancer de la prostate métastatique sont éligibles pour l'étude .
22. Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade 3 ou plus dans les 28 jours suivant le jour 1 du cycle 1
23. Augmentation de l'intervalle QT corrigé (QTc) (QTc > 470 ms)
24. Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou d'autres facteurs de risque de torsades de pointes
25. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'anomalie neurologique ischémique réversible ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1

26. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ou troubles graves de la conduction, arythmies instables, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), ou antécédents d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois.

    1. Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 40 % seront exclus
    2. les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
27. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
28. Critères qui, de l'avis de l'investigateur, excluent la participation pour des raisons scientifiques, pour des raisons de conformité ou pour des raisons de sécurité du sujet
29. Participation à une autre étude clinique dans les 3 derniers mois précédant l'inclusion ou participation simultanée à d'autres études cliniques à l'exception des études évaluant l'imagerie radiologique.