Az atezolizumabbal végzett preoperatív immunterápia lehetőségeinek vizsgálata helyi SCCHN-ben (PIONEER)

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A protokollhoz kapcsolódó eljárások, köztük a szűrési értékelések elvégzése előtt írásos beleegyezést kell kérni a betegtől/jogi képviselőtől. Ha a laboratóriumi vagy képalkotó eljárásokat a hozzájárulás aláírása előtt más okból végezték el, ezek a beteg beleegyezésével használhatók fel szűrési célokra. Mindazonáltal minden szűrővizsgálatot és laboratóriumi eredményt az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 napon belül meg kell szerezni (kezdeti tumorképalkotás: 28 napon belül a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt).
2. A vizsgálatba csak olyan betegek vonhatók be, akiknél elegendő mennyiségű, a helyi vizsgáló által megítélhető daganatanyag, amely megfelelő minőségű. A tumorminták mennyiségére és minőségére vonatkozó további részletekért lásd a 6.5 pontot.
3. Szövettani vagy citológiailag igazolt SCCHN (cT1-4a, cN0-3, cM0), amely a helyi multidiszciplináris tumorbizottság döntése alapján gyógyító szándékkal sebészi reszekcióra alkalmas.
4. Az elsődleges radio(kemo)terápia után relapszusban szenvedő betegek megengedettek, ha lehetséges a mentőműtét (maximum 20%). A betegeknek fel kell gyógyulniuk a sugárzás hatásaiból: az AE/következményeknek ≤ 2-es fokozatra kell rendeződniük (nincs szükséges minimális gyógyulási időszak).
5. Férfi vagy nő, 18 éves vagy idősebb a beleegyezés aláírásának napján
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-tól 1-ig
7. Várható élettartam > 12 hét
8. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kapott laboratóriumi vizsgálati eredmények által meghatározott megfelelő hematológiai és végszervi funkció
9. Fogamzóképes nők: Negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 14 napon belül. beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan nem hormonális fogamzásgátló módszert használ, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente a kezelési időszak alatt és legalább 5 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után

Kizárási kritériumok:

1. A metasztatikus betegség bizonyítéka (M1)
2. cT4b szakasz
3. Előzetes immunkontroll-blokád terápiákkal végzett kezelés, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
4. Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
5. Bármilyen rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát vagy a hormonterápiát, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
6. Kétoldali pleurális folyadékgyülem
7. Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktorokat) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül. Megjegyzés: Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása, fiziológiás helyettesítő dózisú glükokortikoidok (azaz mellékvese-elégtelenség esetén) és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) megengedett
8. Élő attenuált vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálat során, és az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül
9. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
10. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben; ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
11. A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belüli diagnosztizáláson kívüli jelentős sebészeti beavatkozás, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség
12. Nem kontrollált hiperkalcémia (> 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy Ca > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely biszfoszfonát vagy denosumab kezelést igényel
13. Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom. A kábítószeres fájdalomcsillapítást igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazni
14. Terhes és szoptató nők
15. Korábbi kezelésből származó akut toxicitások, amelyek nem szűntek meg ≤ 1-es fokozatra, kivéve az alopecia

16. Fertőzések

    1. Pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV): ismert HIV+ betegek is szerepelhetnek benne, de rendelkezniük kell:

       Stabil nagy aktivitású antiretrovirális terápia (HAART) Nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre az opportunista fertőzések megelőzésére 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés a standard PCR-alapú teszteken

    2. Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut), amely pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) tesztet mutatott a szűrés során. Olyan betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése, negatív HBsAg teszt és pozitív teljes hepatitis B-mag antitest (HBcAb) teszt a szűréskor, majd negatív HBV DNS-teszt alkalmas a vizsgálatra. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek teljes HBcAb-tesztje pozitív.

    3. Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet úgy határoznak meg, hogy a szűréskor pozitív HCV-antitest-teszt, majd pozitív HCV ribonukleinsav (RNS) teszt.

       A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.

    4. Aktív tuberkulózis
    5. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
    6. Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
    7. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.

17. Aktív vagy a kórtörténetben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, anti-foszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain- Barré-szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis (lásd a 12.1. függeléket az autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek átfogóbb listájáért), a következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra
    • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. nem pszoriázisos ízületi gyulladás) támogathatók, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek: A kiütések a testfelület kevesebb mint 10%-át fedhetik le, a betegség jól van. kiinduláskor kontrollált, és csak alacsony hatásfokú helyi szteroidokat igényel, és az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása (pl. nem igényel psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai ágenseket, orális kalcineurin inhibitorokat, nagy hatásfokú vagy orális szteroidokat)
18. Bármely korábbi sugárkezeléssel, kemoterápiával, célzott terápiával vagy sebészeti beavatkozással kapcsolatos nemkívánatos események (AE), amelyek nem rendeződtek ≤1-es fokozatra, kivéve az alopecia (bármilyen fokozatú) és a 2. fokozatú neuropátia
19. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
20. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
21. Aktív rosszindulatú daganat vagy korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben. Teljesen reszekált bazálissejtes karcinómában, bőr laphámsejtes karcinómában, in situ méhnyakrákban, in situ emlőkarcinómában szenvedő betegek, valamint olyan betegek vehetnek részt a vizsgálatban, akiknél izoláltan emelkedett prosztata-specifikus antigénszint a metasztatikus prosztatarák radiológiai bizonyítékának hiányában. .
22. Bármilyen 3. vagy magasabb fokozatú vérzés vagy vérzés az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül
23. Megnövelt korrigált QT (QTc) intervallum (QTc > 470 ms)
24. A családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy a torsades de pointes egyéb kockázati tényezői
25. Az anamnézisben szereplő stroke, reverzibilis ischaemiás neurológiai rendellenesség vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. napot megelőző 6 hónapon belül

26. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association (NYHA) szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap, súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel, vagy súlyos vezetési rendellenességek, instabil aritmiák, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), vagy a kórtörténetben szereplő koszorúér-angioplasztika/stentelés/bypass graft az elmúlt 6 hónapban.

    1. Azok a betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%, kizárásra kerülnek
    2. az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, vagy az LVEF < 50% -ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell lenniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
27. Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
28. Olyan kritériumok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint tudományos okokból, megfelelési okokból vagy az alany biztonsága miatt kizárják a részvételt
29. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a felvételt megelőző utolsó 3 hónapban, vagy egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban, a radiológiai képalkotást értékelő vizsgálatok kivételével.