Studio della finestra di opportunità sull'immunoterapia preoperatoria con atezolizumab nella SCCHN locale (PIONEER)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening. Se le procedure di laboratorio o di imaging sono state eseguite per motivi alternativi prima della firma del consenso, queste possono essere utilizzate a scopo di screening con il consenso del paziente. Tuttavia, tutti gli esami di screening e i risultati di laboratorio devono essere stati ottenuti entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (imaging iniziale del tumore: entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio).
2. Solo i pazienti per i quali materiale tumorale sufficiente per essere giudicato dallo sperimentatore locale e che è di qualità adeguata possono essere inclusi nello studio. Fare riferimento alla sezione 6.5 per ulteriori dettagli sulla quantità e sulla qualità dei campioni tumorali.
3. SCCHN istologicamente o citologicamente provato (cT1-4a, cN0-3, cM0) che è suscettibile di resezione chirurgica con intento curativo sulla base della decisione del consiglio locale multidisciplinare del tumore.
4. I pazienti con recidiva dopo radio(chemio)terapia primaria sono ammessi se è possibile un intervento chirurgico di salvataggio (massimo 20%). I pazienti dovrebbero essersi ripresi dagli effetti delle radiazioni: EA/sequele dovrebbero risolversi a ≤ grado 2 (non è richiesto alcun periodo minimo di recupero).
5. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
7. Aspettativa di vita > 12 settimane
8. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai risultati dei test di laboratorio, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
9. Donne in età fertile: devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di malattia metastatica (M1)
2. Stadio cT4b
3. Precedente trattamento con terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
4. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
5. Qualsiasi terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Versamento pleurico bilaterale
7. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale) entro 2 settimane prima del Giorno 1, Ciclo 1. Nota: l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi (ad es. per insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) è consentito
8. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
9. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
10. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione; ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
11. Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
12. Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab
13. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio
14. Donne in gravidanza e in allattamento
15. Tossicità acute da terapia precedente che non si sono risolte al grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia

16. Infezioni

    1. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo: i pazienti HIV+ noti possono essere inclusi ma devono avere:

       Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) Nessun requisito di antibiotici o agenti antimicotici concomitanti per la prevenzione di infezioni opportunistiche Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile ai test standard basati sulla PCR

    2. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening Pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come test HBsAg negativo e epatite totale positiva Il test dell'anticorpo B core (HBcAb) allo screening seguito da un test del DNA HBV negativo, sono ammissibili per lo studio. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo.

    3. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test positivo dell'acido ribonucleico (RNA) HCV allo screening.

       Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

    4. Tubercolosi attiva
    5. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
    6. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
    7. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili per lo studio.

17. Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite (vedere l'Appendice 12.1 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie) con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo correlato a autoimmuni che sono in ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio
    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad es. senza artrite psoriasica) possono essere ammissibili a condizione che soddisfino le seguenti condizioni: l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea, la malattia è buona controllato al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza e non ci sono esacerbazioni acute della condizione sottostante negli ultimi 12 mesi (ad es. che non richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali)
18. Eventi avversi (AE) correlati a qualsiasi precedente radioterapia, chemioterapia, terapia mirata o procedura chirurgica che non si sono risolti al grado ≤1, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado) e della neuropatia di grado 2
19. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
20. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
21. Malignità attiva o precedente malignità negli ultimi 3 anni. Sono ammissibili allo studio i pazienti con carcinoma basocellulare completamente resecato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ e pazienti con aumento isolato dell'antigene prostatico specifico in assenza di evidenza radiografica di carcinoma prostatico metastatico .
22. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado 3 o superiore entro 28 giorni dal giorno 1 del ciclo 1
23. Intervallo QT corretto aumentato (QTc) (QTc > 470 ms)
24. Storia familiare di sindrome del QT lungo o altri fattori di rischio per torsioni di punta
25. Storia di ictus, difetto neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Giorno 1

26. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto miocardico nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o gravi anomalie della conduzione, aritmie instabili, sindromi coronariche acute (compresa l'angina instabile) o anamnesi di angioplastica coronarica/impianto di stent/bypass negli ultimi 6 mesi.

    1. Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%.
    2. i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF < 50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
27. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
28. Criteri che a giudizio dello sperimentatore precludono la partecipazione per motivi scientifici, per motivi di conformità o per motivi di sicurezza del soggetto
29. Partecipazione a un altro studio clinico negli ultimi 3 mesi prima dell'inclusione o partecipazione simultanea ad altri studi clinici ad eccezione degli studi che valutano l'imaging radiologico.