Исследование окна возможностей предоперационной иммунотерапии атезолизумабом при местном SCCHN (PIONEER)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в протоколе. Письменное информированное согласие должно быть получено от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки. Если лабораторные процедуры или процедуры визуализации были выполнены по другим причинам до подписания согласия, они могут быть использованы для целей скрининга с согласия пациента. Однако все скрининговые исследования и результаты лабораторных исследований должны быть получены в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата (первоначальная визуализация опухоли: в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата).
2. В исследование могут быть включены только пациенты, у которых достаточно материала опухоли для оценки местным исследователем и который имеет надлежащее качество. Пожалуйста, обратитесь к разделу 6.5 для получения дополнительной информации о количестве и качестве образцов опухоли.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный SCCHN (cT1-4a, cN0-3, cM0), который поддается хирургической резекции с лечебной целью на основании решения местного междисциплинарного совета по опухолям.
4. Пациенты с рецидивом после первичной лучевой (химио)терапии допускаются при возможности спасительной операции (максимум 20%). Пациенты должны были оправиться от последствий облучения: НЯ/последствия должны разрешаться до степени ≤ 2 (минимальный восстановительный период не требуется).
5. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1
7. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
8. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
9. Женщины детородного возраста: должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Согласие оставаться воздержанным (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать негормональный метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 5 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Признаки метастатического заболевания (M1)
2. cT4b Стадия
3. Предшествующее лечение препаратами для блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
4. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
5. Любая противораковая терапия, включая химиотерапию или гормональную терапию, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
6. Двусторонний плеврит
7. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до дня 1, цикл 1. Примечание: использование ингаляционных кортикостероидов, физиологические заместительные дозы глюкокортикоидов (например, при надпочечниковой недостаточности) и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) разрешен
8. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании потребности в такой вакцине в ходе исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
9. Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
10. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе; известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб
11. Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
12. Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом
13. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
14. Беременные и кормящие женщины
15. Острая токсичность от предыдущей терапии, которая не разрешилась до степени ≤ 1, за исключением алопеции.

16. инфекции

    1. Положительный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): могут быть включены известные ВИЧ-положительные пациенты, но они должны иметь:

       Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) Отсутствие необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР

    2. Активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге. Тест на коровые антитела B (HBcAb) при скрининге с последующим отрицательным тестом на ДНК HBV имеют право на участие в исследовании. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb.

    3. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге.

       Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

    4. Активный туберкулез
    5. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
    6. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
    7. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

17. Активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена- Синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 12.1) со следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, без псориатического артрита) могут иметь право на участие в исследовании при соблюдении следующих условий: Сыпь должна покрывать менее 10% поверхности тела, заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов с низкой активностью, и нет острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (например, не требующие псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов)
18. Нежелательные явления (НЯ), связанные с любой предшествующей лучевой терапией, химиотерапией, таргетной терапией или хирургическим вмешательством, которые не разрешились до степени ≤1, за исключением алопеции (любой степени) и нейропатии 2 степени
19. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
20. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
21. Активное злокачественное новообразование или предшествующее злокачественное новообразование в течение последних 3 лет. Пациенты с полностью резецированной базально-клеточной карциномой, плоскоклеточной карциномой кожи, карциномой шейки матки in situ, карциномой молочной железы in situ и пациенты с изолированным повышением уровня простат-специфического антигена при отсутствии рентгенологических признаков метастатического рака предстательной железы имеют право на участие в исследовании. .
22. Любое кровотечение или кровотечение степени 3 или выше в течение 28 дней после 1-го дня цикла 1.
23. Увеличенный скорректированный интервал QT (QTc) (QTc > 470 мс)
24. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или других факторов риска пируэтной тахикардии.
25. История инсульта, обратимого ишемического неврологического дефекта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня

26. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как кардиологические заболевания Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого дня цикла 1, тяжелая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или тяжелые нарушения проводимости, нестабильные аритмии, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию) или коронарную ангиопластику / стентирование / шунтирование в анамнезе в течение последних 6 месяцев.

    1. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% будут исключены.
    2. пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом
27. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
28. Критерии, которые, по мнению исследователя, исключают участие по научным причинам, из соображений соответствия или из соображений безопасности субъекта.
29. Участие в другом клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев до включения или одновременное участие в других клинических исследованиях, за исключением исследований, оценивающих рентгенологическую визуализацию.