Window of Opportunity-studie av preoperativ immunterapi med atezolizumab i lokal SCCHN (PIONEER)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i protokollen. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra pasienten/juridisk representant før noen protokollrelaterte prosedyrer utføres, inkludert screeningsevalueringer. Hvis laboratorie- eller bildediagnostiske prosedyrer ble utført av alternative årsaker før samtykke ble underskrevet, kan disse brukes til screening med samtykke fra pasienten. Imidlertid må alle screeningsundersøkelser og laboratorieresultater være oppnådd innen 14 dager før første studielegemiddeladministrering (initial tumoravbildning: innen 28 dager før første studielegemiddeladministrering).
2. Kun pasienter som har tilstrekkelig svulstmateriale til å bli bedømt av den lokale etterforskeren og som er av tilstrekkelig kvalitet, kan inkluderes i forsøket. Se avsnitt 6.5 for ytterligere detaljer om mengde og kvalitet på tumorprøver.
3. Histologisk eller cytologisk bevist SCCHN (cT1-4a, cN0-3, cM0) som er mottakelig for kirurgisk reseksjon med kurativ hensikt basert på avgjørelsen fra det lokale multidisiplinære tumorstyret.
4. Pasienter med tilbakefall etter primær radio(kjemo)behandling er tillatt dersom en bergingsoperasjon er mulig (maksimalt 20 %). Pasienter bør ha kommet seg etter effektene av stråling: AE/sekveler bør gå over til ≤ grad 2 (ingen minimum restitusjonsperiode kreves).
5. Mann eller kvinne, 18 år eller eldre på dagen for undertegning av informert samtykke
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
7. Forventet levealder >12 uker
8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
9. Kvinner i fertil alder: Bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 14 dager før de får den første dosen med studiemedisin. Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke en ikke-hormonell prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % per år under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste studiemedisin

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på metastatisk sykdom (M1)
2. cT4b-stadiet
3. Tidligere behandling med immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
4. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
5. Enhver kreftbehandling, inkludert kjemoterapi eller hormonbehandling, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling
6. Bilateral pleural effusjon
7. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før dag 1, syklus 1. Merk: Bruk av inhalerte kortikosteroider fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. for binyrebarksvikt) og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt
8. Behandling med en levende svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine i løpet av studien, og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab
9. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling
10. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner; kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
11. Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
12. Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab
13. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medikamenter, må ha et stabilt kur ved studiestart
14. Gravide og ammende kvinner
15. Akutt toksisitet fra tidligere behandling som ikke har gått over til grad ≤ 1, bortsett fra alopecia

16. Infeksjoner

    1. Positivt humant immunsviktvirus (HIV): Kjente HIV+-pasienter kan inkluderes, men må ha:

       Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en upåviselig HIV-virusbelastning på standard PCR-baserte tester

    2. Aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-test ved screening Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening etterfulgt av en negativ HBV-DNA-test er kvalifisert for studien. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HBcAb-test.

    3. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV-ribonukleinsyre (RNA)-test ved screening.

       HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

    4. Aktiv tuberkulose
    5. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
    6. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling
    7. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

17. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, anti-fosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt (se vedlegg 12.1 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter) med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyroid-erstatningshormon er kvalifisert for studien
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien
    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. ingen psoriasisartritt) kan være kvalifisert forutsatt at de oppfyller følgende betingelser: Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten, sykdommen er bra kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke, og det er ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (f.eks. som ikke krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høy styrke eller orale steroider)
18. Bivirkninger (AE) relatert til tidligere strålebehandling, kjemoterapi, målrettet terapi eller kirurgisk prosedyre som ikke har gått over til grad ≤1, bortsett fra alopecia (hvilken grad) og grad 2 nevropati
19. Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
20. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av datamaskintomografi (CT) av brystet. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
21. Aktiv malignitet eller tidligere malignitet innen de siste 3 årene. Pasienter med fullstendig resekert basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, livmorhalskarsinom in situ, brystkarsinom in situ og pasienter med isolert forhøyelse av prostataspesifikt antigen i fravær av radiografisk bevis på metastatisk prostatakreft er kvalifisert for studien .
22. Enhver grad 3 eller høyere blødning eller blødning innen 28 dager etter dag 1 av syklus 1
23. Økt korrigert QT (QTc) intervall (QTc > 470 ms)
24. Familiehistorie med langt QT-syndrom eller andre risikofaktorer for torsades de pointes
25. Anamnese med slag, reversibel iskemisk nevrologisk defekt eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før dag 1

26. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 6 måneder før syklus 1 dag 1, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller alvorlige ledningsforstyrrelser, ustabile arytmier, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), eller historie med koronar angioplastikk/stenting/bypass-transplantasjon i løpet av de siste 6 månedene.

    1. Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert
    2. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt
27. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
28. Kriterier som etter utrederens mening utelukker deltakelse av vitenskapelige grunner, av hensyn til samsvar eller av hensyn til forsøkspersonens sikkerhet
29. Deltakelse i en annen klinisk studie innen de siste 3 månedene før inkludering eller samtidig deltakelse i andre kliniske studier med unntak av studier som evaluerer radiologisk avbildning.