Estudo de Janela de Oportunidade de Imunoterapia Pré-operatória com Atezolizumabe em SCCHN Local (PIONEER)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo. O consentimento informado por escrito deve ser obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem. Se procedimentos laboratoriais ou de imagem foram realizados por motivos alternativos antes da assinatura do consentimento, eles podem ser usados ​​para fins de triagem com o consentimento do paciente. No entanto, todos os exames de triagem e resultados laboratoriais devem ter sido obtidos até 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (imagem inicial do tumor: até 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo).
2. Somente pacientes para os quais material tumoral suficiente para ser julgado pelo investigador local e que seja de qualidade adequada podem ser incluídos no estudo. Consulte a seção 6.5 para obter mais detalhes sobre a quantidade e a qualidade das amostras de tumor.
3. SCCHN comprovado histologicamente ou citologicamente (cT1-4a, cN0-3, cM0) passível de ressecção cirúrgica com intenção curativa com base na decisão do conselho local multidisciplinar de tumores.
4. Pacientes com recidiva após radio(quimioterapia) primária são permitidos se uma cirurgia de resgate for possível (máximo de 20%). Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da radiação: EA/sequelas devem ser resolvidos para ≤ grau 2 (sem necessidade de período mínimo de recuperação).
5. Homem ou mulher, 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
7. Expectativa de vida > 12 semanas
8. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida por resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
9. Mulheres com potencial para engravidar: Devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo não hormonal com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última administração do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Evidência de doença metastática (M1)
2. Estágio cT4b
3. Tratamento prévio com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
4. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
5. Qualquer terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia ou terapia hormonal, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
6. derrame pleural bilateral
7. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral) dentro de 2 semanas antes do Dia 1, Ciclo 1. Nota: O uso de corticosteroides inalados, doses fisiológicas de reposição de glicocorticoides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido
8. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe
9. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
10. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão; hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
11. Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
12. Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe
13. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor narcótica devem estar em um regime estável no início do estudo
14. Mulheres grávidas e lactantes
15. Toxicidades agudas de terapia anterior que não foram resolvidas para Grau ≤ 1, exceto alopecia

16. Infecções

    1. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo: Pacientes HIV+ conhecidos podem ser incluídos, mas devem ter:

       Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) Sem necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR

    2. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida, definida como teste de HBsAg negativo e hepatite total positiva O teste de anticorpo core B (HBcAb) na triagem seguido por um teste de DNA HBV negativo são elegíveis para o estudo. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de HBcAb total positivo.

    3. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucleico (RNA) HCV positivo na triagem.

       O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.

    4. tuberculose ativa
    5. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
    6. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
    7. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

17. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite (consulte o Apêndice 12.1 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas) com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo
    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, sem artrite psoriática) podem ser elegíveis desde que atendam às seguintes condições: erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal, doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência, e não há exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (por exemplo, não requer psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteroides orais)
18. Eventos adversos (EA) relacionados a qualquer radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada ou procedimento cirúrgico anterior que não foram resolvidos para Grau ≤1, exceto alopecia (qualquer grau) e neuropatia de Grau 2
19. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
20. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
21. Malignidade ativa ou malignidade anterior nos últimos 3 anos. Pacientes com carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma espinocelular cutâneo, carcinoma cervical in-situ, carcinoma in-situ de mama e pacientes com elevação isolada do antígeno específico da próstata na ausência de evidência radiográfica de câncer de próstata metastático são elegíveis para o estudo .
22. Qualquer hemorragia ou sangramento de Grau 3 ou superior dentro de 28 dias do Dia 1 do Ciclo 1
23. Intervalo QT (QTc) corrigido aumentado (QTc > 470 ms)
24. História familiar de síndrome do QT longo ou outros fatores de risco para torsades de pointes
25. História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1

26. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou anormalidades graves de condução, arritmias instáveis, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) ou história de angioplastia coronária/stent/ponte de revascularização nos últimos 6 meses.

    1. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40% serão excluídos
    2. pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado
27. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
28. Critérios que, na opinião do investigador, excluem a participação por razões científicas, por razões de conformidade ou por razões de segurança do sujeito
29. Participação em outro estudo clínico nos últimos 3 meses antes da inclusão ou participação simultânea em outros estudos clínicos, com exceção de estudos que avaliam imagens radiológicas.