Window of Opportunity-undersøgelse af præoperativ immunterapi med atezolizumab i lokal SCCHN (PIONEER)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i protokollen. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienten/juridisk repræsentant, før der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer. Hvis laboratorie- eller billeddiagnostiske procedurer blev udført af alternative årsager før underskrivelse af samtykke, kan disse bruges til screeningsformål med samtykke fra patienten. Alle screeningsundersøgelser og laboratorieresultater skal dog være opnået inden for 14 dage før første forsøgslægemiddeladministration (initial tumorbilleddannelse: inden for 28 dage før første undersøgelseslægemiddeladministration).
2. Kun patienter, for hvem tilstrækkeligt tumormateriale til at blive bedømt af den lokale investigator, og som er af tilstrækkelig kvalitet, kan inkluderes i forsøget. Se venligst afsnit 6.5 for yderligere detaljer om kvantitet og kvalitet af tumorprøver.
3. Histologisk eller cytologisk bevist SCCHN (cT1-4a, cN0-3, cM0), der er modtagelig for kirurgisk resektion med kurativ hensigt baseret på beslutningen fra det lokale multidisciplinære tumornævn.
4. Patienter med tilbagefald efter primær radio(kemo)-terapi er tilladt, hvis en bjærgningsoperation er mulig (maksimalt 20%). Patienter bør være kommet sig over virkningerne af stråling: AE/følgesygdomme bør forsvinde til ≤ grad 2 (ingen minimumsrestitutionsperiode påkrævet).
5. Mand eller kvinde, 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
7. Forventet levetid >12 uger
8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret ved laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
9. Kvinder i den fødedygtige alder: Bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en ikke-hormonel præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % pr. år i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter sidste undersøgelsesmedicin

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på metastatisk sygdom (M1)
2. cT4b trin
3. Forudgående behandling med immun checkpoint blokade terapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
4. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
5. Enhver kræftbehandling, inklusive kemoterapi eller hormonbehandling, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
6. Bilateral pleural effusion
7. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger før dag 1, cyklus 1. Bemærk: Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt
8. Behandling med en levende svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
9. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
10. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner; kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
11. Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
12. Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab
13. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
14. Gravide og ammende kvinder
15. Akut toksicitet fra tidligere behandling, der ikke er gået over til grad ≤ 1, bortset fra alopeci

16. Infektioner

    1. Positivt humant immundefektvirus (HIV): Kendte HIV+-patienter kan inkluderes, men skal have:

       Et stabilt regime med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) Intet krav om samtidig antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en upåviselig HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests

    2. Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening Patienter med en tidligere eller løst HBV infektion, defineret som havende en negativ HBsAg test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistof-test (HBcAb) ved screening efterfulgt af en negativ HBV-DNA-test er berettiget til undersøgelsen. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test.

    3. Aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion, defineret som at have en positiv HCV antistoftest efterfulgt af en positiv HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening.

       HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

    4. Aktiv tuberkulose
    5. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
    6. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
    7. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

17. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, anti-phospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren-syndrom Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis (se bilag 12.1 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter) med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen
    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. ingen psoriasisgigt) kan være berettigede, forudsat at de opfylder følgende betingelser: Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen, sygdommen er i god behold kontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale steroider, og der er ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (f. ikke kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, høj styrke eller orale steroider)
18. Uønskede hændelser (AE) relateret til tidligere strålebehandling, kemoterapi, målrettet terapi eller kirurgisk indgreb, der ikke er forsvundet til grad ≤1, undtagen alopeci (en hvilken som helst grad) og grad 2 neuropati
19. Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
20. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
21. Aktiv malignitet eller tidligere malignitet inden for de seneste 3 år. Patienter med fuldstændigt resekeret basalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ og patienter med isoleret forhøjelse af prostataspecifikt antigen i mangel af radiografisk bevis for metastatisk prostatacancer er kvalificerede til undersøgelsen .
22. Enhver grad 3 eller højere blødning eller blødning inden for 28 dage efter dag 1 i cyklus 1
23. Forøget korrigeret QT (QTc) interval (QTc > 470 ms)
24. Familiehistorie med langt QT-syndrom eller andre risikofaktorer for torsades de pointes
25. Anamnese med slagtilfælde, reversibel iskæmisk neurologisk defekt eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før dag 1

26. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller alvorlige ledningsabnormiteter, ustabile arytmier, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), eller historie med koronar angioplastik/stenting/bypass-transplantation inden for de seneste 6 måneder.

    1. Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive ekskluderet
    2. patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
27. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
28. Kriterier, der efter efterforskerens mening udelukker deltagelse af videnskabelige årsager, af hensyn til overholdelse eller af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed
29. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for de sidste 3 måneder forud for inklusion eller samtidig deltagelse i andre kliniske undersøgelser med undtagelse af undersøgelser, der evaluerer radiologisk billeddannelse.