Estudio de ventana de oportunidad de inmunoterapia preoperatoria con atezolizumab en SCCHN local (PIONEER)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección. Si los procedimientos de laboratorio o de imágenes se realizaron por razones alternativas antes de firmar el consentimiento, estos pueden usarse con fines de detección con el consentimiento del paciente. Sin embargo, todos los exámenes de detección y los resultados de laboratorio deben haberse obtenido dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (imágenes iniciales del tumor: dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio).
2. Solo pueden incluirse en el ensayo pacientes para los que haya suficiente material tumoral para ser juzgado por el investigador local y que sea de calidad adecuada. Consulte la sección 6.5 para obtener más detalles sobre la cantidad y la calidad de las muestras de tumores.
3. SCCHN probado histológica o citológicamente (cT1-4a, cN0-3, cM0) que es susceptible de resección quirúrgica con intención curativa según la decisión de la junta local multidisciplinaria de tumores.
4. Los pacientes con recaída después de la radio(quimio)terapia primaria están permitidos si es posible una cirugía de rescate (máximo 20%). Los pacientes deberían haberse recuperado de los efectos de la radiación: EA/secuelas deberían resolverse a ≤ grado 2 (no se requiere un período mínimo de recuperación).
5. Hombre o mujer, mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1
7. Esperanza de vida >12 semanas
8. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los resultados de las pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9. Mujeres en edad fértil: deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo no hormonal con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última administración del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedad metastásica (M1)
2. Etapa cT4b
3. Tratamiento previo con terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
4. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
5. Cualquier terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Derrame pleural bilateral
7. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1, Ciclo 1. Nota: El uso de corticosteroides inhalados, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) está permitido
8. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el curso del estudio, y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
9. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
10. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
11. Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
12. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab
13. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
14. Mujeres embarazadas y lactantes
15. Toxicidades agudas de la terapia previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1, excepto por alopecia

16. Infecciones

    1. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo: se pueden incluir pacientes con VIH positivo, pero deben tener:

       Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral de VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR

    2. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en el cribado Pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una hepatitis total positiva La prueba de anticuerpos B core (HBcAb) en la selección seguida de una prueba de ADN del VHB negativa son elegibles para el estudio. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.

    3. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC positiva en la selección.

       La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

    4. Tuberculosis activa
    5. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
    6. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
    7. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

17. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (consulte el Apéndice 12.1 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias) con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., sin artritis psoriásica) pueden ser elegibles siempre que cumplan con las siguientes condiciones: La erupción debe cubrir menos del 10 % de la superficie corporal, la enfermedad está bien controlado al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia, y no hay exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (p. que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, de alta potencia o esteroides orales)
18. Eventos adversos (EA) relacionados con cualquier radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida o procedimiento quirúrgico previos que no se hayan resuelto a Grado ≤1, excepto alopecia (cualquier grado) y neuropatía de Grado 2
19. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
20. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
21. Neoplasia maligna activa o una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años. Los pacientes con carcinoma de células basales completamente resecado, carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ y pacientes con elevación aislada del antígeno prostático específico en ausencia de evidencia radiográfica de cáncer de próstata metastásico son elegibles para el estudio. .
22. Cualquier hemorragia o evento de sangrado de grado 3 o superior dentro de los 28 días del día 1 del ciclo 1
23. Aumento del intervalo QT corregido (QTc) (QTc > 470 ms)
24. Antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado u otros factores de riesgo de torsades de pointes
25. Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1

26. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (Clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1, arritmia cardíaca grave que requiere medicación o anomalías graves de la conducción, arritmias inestables, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) o antecedentes de angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses.

    1. Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %.
    2. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar en un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
27. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
28. Criterios que, en opinión del investigador, impiden la participación por razones científicas, por razones de cumplimiento o por razones de seguridad del sujeto.
29. Participación en otro estudio clínico en los últimos 3 meses antes de la inclusión o participación simultánea en otros estudios clínicos con la excepción de estudios que evalúan imágenes radiológicas.