Window of Opportunity-Studie zur präoperativen Immuntherapie mit Atezolizumab bei lokalem SCCHN (PIONEER)

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, muss eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters eingeholt werden. Wenn vor der Unterzeichnung der Einwilligung aus anderen Gründen Labor- oder Bildgebungsverfahren durchgeführt wurden, können diese mit Zustimmung des Patienten für Screening-Zwecke verwendet werden. Allerdings müssen alle Screening-Untersuchungen und Laborergebnisse innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vorliegen (erste Tumorbildgebung: innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments).
2. In die Studie können nur Patienten aufgenommen werden, bei denen ausreichend Tumormaterial zur Beurteilung durch den örtlichen Prüfarzt vorhanden ist und die Qualität angemessen ist. Weitere Einzelheiten zur Menge und Qualität der Tumorproben finden Sie in Abschnitt 6.5.
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes SCCHN (cT1-4a, cN0-3, cM0), das aufgrund der Entscheidung des lokalen multidisziplinären Tumorgremiums für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.
4. Patienten mit Rückfällen nach primärer Radio(chemo)therapie werden zugelassen, wenn eine rettende Operation möglich ist (maximal 20 %). Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben: UE/Folgeerscheinungen sollten auf ≤ Grad 2 zurückgehen (keine Mindesterholungszeit erforderlich).
5. Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
7. Lebenserwartung >12 Wochen
8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden
9. Frauen im gebärfähigen Alter: Innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation sollte ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer nicht-hormonellen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments

Ausschlusskriterien:

1. Hinweise auf eine metastasierende Erkrankung (M1)
2. cT4b-Stadium
3. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
4. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
5. Jegliche Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
6. Beidseitiger Pleuraerguss
7. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1, Zyklus 1. Hinweis: Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden, Physiologische Ersatzdosen von Glukokortikoiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt
8. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung eines Bedarfs für einen solchen Impfstoff im Verlauf der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis Atezolizumab
9. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
10. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine; bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
11. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
12. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonat-Therapie oder Denosumab erfordert
13. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten
14. Schwangere und stillende Frauen
15. Akute Toxizitäten aus früheren Therapien, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie

16. Infektionen

    1. Positives humanes Immundefizienzvirus (HIV): Bekannte HIV+-Patienten können eingeschlossen werden, müssen jedoch über Folgendes verfügen:

       Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART). Keine gleichzeitige Einnahme von Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen erforderlich. Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/mcL und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests

    2. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und eine positive Gesamthepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening, gefolgt von einem negativen HBV-DNA-Test, sind für die Studie geeignet. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.

    3. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als ein positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening.

       Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.

    4. Aktive Tuberkulose
    5. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
    6. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
    7. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).

17. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (siehe Anhang 12.1 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen) mit den folgenden Ausnahmen:

    • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten
    • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten
    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) können berechtigt sein, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken, die Krankheit ist gesund zu Studienbeginn kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide, und es gibt keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (z. B. kein Bedarf an Psoralen plus ultravioletter A-Strahlung, Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren, hoher Potenz oder oralen Steroiden)
18. Unerwünschte Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit früheren Strahlentherapien, Chemotherapien, gezielten Therapien oder chirurgischen Eingriffen, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie (jeder Grad) und Neuropathie Grad 2
19. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
20. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
21. Aktive Malignität oder eine frühere Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre. Für die Studie sind Patienten mit vollständig reseziertem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ und Patienten mit isolierter Erhöhung des prostataspezifischen Antigens ohne radiologischen Nachweis eines metastasierten Prostatakrebses geeignet .
22. Jede Blutung oder Blutung 3. Grades oder höher innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1
23. Erhöhtes korrigiertes QT-Intervall (QTc) (QTc > 470 ms)
24. Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder anderen Risikofaktoren für Torsades de pointes
25. Vorgeschichte eines Schlaganfalls, eines reversiblen ischämischen neurologischen Defekts oder eines vorübergehenden ischämischen Anfalls innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

26. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1, schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern oder schwere Reizleitungsstörungen, instabile Arrhythmien, akute Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris) oder Vorgeschichte einer Koronarangioplastie/Stenting/Bypass-Transplantation innerhalb der letzten 6 Monate.

    1. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen
    2. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist
27. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
28. Kriterien, die nach Meinung des Prüfers eine Teilnahme aus wissenschaftlichen Gründen, aus Gründen der Compliance oder aus Gründen der Sicherheit des Probanden ausschließen
29. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 3 Monate vor Aufnahme oder gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Ausnahme von Studien zur Bewertung der radiologischen Bildgebung.