Cellules CD19 CAR T chez les enfants et les adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B CD19 positives récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
2. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
3. Homme ou femme, entre 1 et 65 ans
4. En bonne santé générale, comme en témoignent les antécédents médicaux et les tumeurs malignes à cellules B CD19 + récidivantes ou réfractaires diagnostiquées, y compris la leucémie lymphoïde aiguë (LAL), le lymphome non hodgkinien contenant un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B (PMBCL ), lymphome à cellules du manteau (MCL), lymphome folliculaire (FL) ou petit lymphome lymphocytaire (SLL), leucémie prolymphocytaire à cellules B (BPLL), lymphome lymphoplasmocytaire, lymphome de la zone marginale (MZL).

5. Définition de rechute ou réfractaire comme ci-dessous :

   • Transplantation hématopoïétique inéligible
   • Rechute après transplantation
   • Le sujet atteint de LAL a été évalué par une maladie résiduelle minimale > 0,1 % après un traitement avec au moins deux lignes de traitement. Les sujets atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie (Ph + ALL) traités par au moins deux lignes de traitement, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) sont éligibles.
   • Sujet avec des régimes traités par lymphome contenant à la fois des anticorps anti-CD20 et un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline. Les sujets atteints de lymphome folliculaire transformé doivent avoir reçu une chimiothérapie antérieure pour le lymphome folliculaire et avoir ensuite la maladie chimio-réfractaire après transformation en lymphome diffus à grandes cellules B
6. La maladie du patient doit être CD19 positive, soit par immunohistochimie, soit par analyse par cytométrie en flux sur la dernière biopsie disponible.
7. Statut de performance : Sujets adultes : ECOG ≤ 2 ; Sujets > 10 ans : Karnofsky≥ 50 % ; Sujets ≤ 10 ans : échelle de Lansky ≥ 50 % (voir annexe 1)

8. Les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Bilirubine totale ≤ 2x limite supérieure de la normale
   • AST (SGOT) ≤ 5x la limite supérieure de la normale
   • ALT (SGPT) ≤ 5x limite supérieure de la normale
   • Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dl

   • Les sujets doivent avoir les paramètres de fonction hématologique suivants (les soins de soutien sont autorisés selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire le filgrastim, la transfusion) :

     i. Nombre absolu de lymphocytes > 0,3 × 109cellules/L ii.Plaquettes>50 × 109 cellules/L

9. Élimination du traitement antérieur : Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur, y compris la chimiothérapie cytotoxique, les immunomodulateurs, les immunosuppresseurs, les médicaments antiprolifératifs, les anticorps, la thérapie par point de contrôle immunitaire, la pégyléasparaginase, le pegfilgrastimà ce moment-là le sujet est prévu pour une leucaphérèse. Le filgrastim, le méthotrexate intrathécal, les stéroïdes systémiques et la perfusion de lymphocytes du donneur doivent être arrêtés respectivement 5 jours, 7 jours, 72 heures et 4 semaines avant la leucaphérèse.
10. Capacité à prendre des médicaments par voie orale et être disposé à respecter les protocoles d'intervention et les schémas thérapeutiques
11. Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace pendant au moins 1 mois avant l'inscription et accord pour utiliser une telle méthode pendant la période de suivi du protocole
12. Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec le partenaire

Critère d'exclusion:

1. Utilisation actuelle de stéroïdes systémiques ou utilisation chronique de médicaments immunosuppresseurs. L'utilisation récente ou actuelle de stéroïdes inhalés n'est pas exclusive.
2. Grossesse ou allaitement
3. Réactions allergiques connues aux composants utilisés dans les protocoles d'intervention ou les schémas thérapeutiques de cette étude
4. Maladie fébrile active
5. Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention dans les 30 jours ou 5 demi-vies.
6. Transplantation autologue dans les 6 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T.
7. Les patients qui sont en mesure d'obtenir des thérapies à base de lymphocytes T CD19 CAR approuvées sur le marché.
8. Système nerveux central actif ou atteinte méningée par la tumeur. Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées/une maladie du SNC seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou des méninges doivent être en rémission documentée par évaluation du LCR et imagerie IRM avec contraste pendant au moins 90 jours avant l'inscription.
9. Antécédents de malignité active autre que cancer de la peau non mélanome, carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein).
10. Infection active par le VIH.
11. Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des anomalies pulmonaires ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
12. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par des cellules CAR-T, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude. Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude jusqu'à la période de suivi du protocole.
13. Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indiquant une myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement
14. Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une charge virale négative avant l'inscription. (les patients à charge virale positive seront exclus.)
15. Maladie concomitante grave ou dysfonctionnement organique qui devrait réduire l'espérance de vie de moins de 3 mois.