Células T CD19 CAR en niños y adultos con neoplasias malignas de células B positivas para CD19 en recaída o refractarias

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. Hombre o mujer, entre 1 y 65 años
4. En buen estado de salud general como lo demuestra el historial médico y con diagnóstico de neoplasias malignas de células B CD19+ recidivantes o refractarias, incluida la leucemia linfocítica aguda (LLA), el linfoma no Hodgkin que contiene linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL) ), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL) o linfoma linfocítico pequeño (SLL), leucemia prolinfocítica de células B (BPLL), linfoma linfoplasmocitario, linfoma de la zona marginal (MZL).

5. Definición de recaída o refractario de la siguiente manera:

   • Trasplante hematopoyético no elegible
   • Recaída después del trasplante
   • El sujeto con LLA se evaluó por enfermedad residual mínima > 0,1 % después del tratamiento con al menos dos líneas de terapia. Los sujetos con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) tratados con al menos dos líneas de terapia, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), son elegibles.
   • Sujeto con regímenes tratados con linfoma que contienen anticuerpos anti-CD20 y un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina. Los sujetos con linfoma folicular transformado deben haber recibido quimioterapia previa para el linfoma folicular y, posteriormente, tener la enfermedad refractaria a la quimioterapia después de la transformación a linfoma difuso de células B grandes.
6. La enfermedad del paciente debe ser CD19 positivo, ya sea por inmunohistoquímica o análisis de citometría de flujo en la última biopsia disponible.
7. Estado funcional: Sujetos adultos: ECOG ≤2; Sujetos > 10 años: Karnofsky≥ 50%; Sujetos ≤ 10 años: escala de Lansky ≥ 50% (Ver Apéndice 1)

8. Los siguientes valores de laboratorio:

   • Bilirrubina total ≤ 2x límite superior de lo normal
   • AST (SGOT) ≤ 5 veces el límite superior de lo normal
   • ALT (SGPT) ≤ 5 veces el límite superior de lo normal
   • Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl

   • Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de función hematológica (se permite la atención de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión):

     i.Recuento absoluto de linfocitos >0,3× 109 células/L ii.Plaquetas>50 × 109 células/L

9. Lavado de la terapia anterior: deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, desde cualquier terapia sistémica previa, incluida la quimioterapia citotóxica, inmunomoduladores, inmunosupresores, fármacos antiproliferativos, anticuerpos, terapia de punto de control inmunitario, pegiladodasparaginasa, pegfilgrastima en el momento el sujeto está planificado para leucaféresis. La infusión de filgrastim, metotrexato intratecal, esteroides sistémicos y linfocitos del donante debe suspenderse 5 días, 7 días, 72 horas y 4 semanas antes de la leucoaféresis, respectivamente.
10. Capacidad para tomar medicamentos orales y estar dispuesto a cumplir con los protocolos de intervención y los regímenes de medicación.
11. Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 1 mes antes de la inscripción y acuerdo para usar dicho método durante el período de seguimiento del protocolo
12. Para hombres en edad reproductiva: uso de condones u otros métodos para asegurar una anticoncepción efectiva con la pareja

Criterio de exclusión:

1. Uso actual de esteroides sistémicos o uso crónico de medicamentos inmunosupresores. El uso reciente o actual de esteroides inhalados no es excluyente.
2. Embarazo o lactancia
3. Reacciones alérgicas conocidas a los componentes utilizados en los protocolos de intervención o regímenes de medicación en este estudio
4. Enfermedad febril activa
5. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de los 30 días o 5 semividas.
6. Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas de la infusión planificada de células CAR-T.
7. Pacientes que pueden obtener terapias de células T con CAR CD19 aprobadas en el mercado.
8. Sistema nervioso central activo o afectación meníngea por tumor. Los sujetos con metástasis cerebrales/enfermedades del SNC no tratadas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC o meníngea deben estar en remisión documentada mediante evaluación del LCR y resonancia magnética con contraste durante al menos 90 días antes de la inscripción.
9. Antecedentes de malignidad activa distinta del cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama).
10. Infección activa por VIH.
11. Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, anomalías pulmonares o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CAR-T, se debe interrumpir la lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio hasta el período de seguimiento del protocolo.
13. Evidencia de mielodisplasia o anormalidad citogenética indicativa de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia
14. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una carga viral negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes con carga viral positiva).
15. Enfermedad concomitante grave o disfunción orgánica que se espera que reduzca la esperanza de vida en menos de 3 meses.