CD19 CAR T-клетки у детей и взрослых с рецидивирующим или рефрактерным CD19-позитивным В-клеточным злокачественным новообразованием

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
3. Мужчина или женщина в возрасте от 1 года до 65 лет
4. При хорошем общем состоянии здоровья, о чем свидетельствует история болезни и диагностированные рецидивирующие или рефрактерные CD19+ В-клеточные злокачественные новообразования, включая острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), неходжкинскую лимфому, содержащую диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВККЛ), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ПМВКЛ). ), лимфома из мантийных клеток (MCL), фолликулярная лимфома (FL) или малая лимфоцитарная лимфома (SLL), B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (BPLL), лимфоплазмоцитарная лимфома, лимфома маргинальной зоны (MZL).

5. Определение рецидива или рефрактерности приведено ниже:

   • Неприемлемая гемопоэтическая трансплантация
   • Рецидив после трансплантации
   • Субъекта с ОЛЛ оценивали по минимальной остаточной болезни > 0,1% после лечения по меньшей мере двумя линиями терапии. Подходят субъекты с острым лимфобластным лейкозом (Ph + ALL) с положительной филадельфийской хромосомой, получающие по крайней мере две линии терапии, включая ингибиторы тирозинкиназы (TKI).
   • Субъект с лимфомой, пролеченный схемами, содержащими как анти-CD20-антитело, так и антрациклин-содержащую схему химиотерапии. Субъекты с трансформированной фолликулярной лимфомой должны пройти предшествующую химиотерапию по поводу фолликулярной лимфомы и впоследствии иметь химиорезистентное заболевание после трансформации в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
6. Болезнь пациента должна быть CD19-положительной либо по данным иммуногистохимии, либо по анализу проточной цитометрии последней доступной биопсии.
7. Состояние работоспособности: Взрослые Субъекты: ECOG ≤2; Субъекты > 10 лет: Karnofsky ≥ 50%; Субъекты в возрасте ≤ 10 лет: шкала Лански ≥ 50% (см. Приложение 1)

8. Следующие лабораторные показатели:

   • Общий билирубин ≤ 2x верхний предел нормы
   • АСТ (SGOT) ≤ 5x верхний предел нормы
   • ALT (SGPT) ≤ 5x верхний предел нормы
   • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл

   • Субъекты должны иметь следующие параметры гематологической функции (поддерживающая терапия разрешена в соответствии со стандартами учреждения, т.е. филграстим, переливание):

     i.Абсолютное количество лимфоцитов>0,3× 109клеток/л ii.Тромбоциты>50 × 109 клеток/л

9. Вымывание предшествующей терапии: не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, должно пройти после любой предшествующей системной терапии, включая цитотоксическую химиотерапию, иммуномодулирующие, иммунодепрессивные, антипролиферативные препараты, антитела, иммунную контрольную терапию, пегилатаспарагиназу, пегфилграстимат. субъекту планируется лейкаферез. Инфузию филграстима, интратекального метотрексата, системных стероидов и донорских лимфоцитов необходимо прекратить за 5 дней, 7 дней, 72 часа и 4 недели до лейкафереза ​​соответственно.
10. Способность принимать пероральные препараты и быть готовым придерживаться протоколов вмешательства и схем приема лекарств.
11. Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции не менее чем за 1 месяц до включения в исследование и согласие на использование такого метода в течение периода последующего наблюдения по протоколу.
12. Для мужчин репродуктивного возраста: использование презервативов или других методов для обеспечения эффективной контрацепции с партнером.

Критерий исключения:

1. Текущее использование системных стероидов или хроническое использование иммунодепрессантов. Недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов не является исключением.
2. Беременность или лактация
3. Известные аллергические реакции на компоненты, используемые в протоколах вмешательства или схемах лечения в этом исследовании.
4. Активная лихорадка
5. Лечение другим исследуемым препаратом или другое вмешательство в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения.
6. Аутологичная трансплантация в течение 6 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток.
7. Пациенты, которые могут получить одобренные на рынке CD19 CAR Т-клеточные терапии.
8. Активное поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек опухолью. Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг/заболеваниями ЦНС будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с поражением ЦНС или мозговых оболочек в анамнезе должны находиться в стадии ремиссии, подтвержденной оценкой спинномозговой жидкости и МРТ с контрастным усилением в течение как минимум 90 дней до включения в исследование.
9. Наличие в анамнезе активного злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь).
10. Активная ВИЧ-инфекция.
11. Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
12. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CAR-T-клетками, грудное вскармливание следует прекратить. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. Субъекты детородного или детородного потенциала должны быть готовы практиковать контроль над рождаемостью с момента регистрации в этом исследовании до периода последующего наблюдения по протоколу.
13. Признаки миелодисплазии или цитогенетических аномалий, указывающих на миелодисплазию, при любой биопсии костного мозга до начала терапии
14. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны иметь отрицательную вирусную нагрузку до включения в исследование. (пациенты с положительной вирусной нагрузкой будут исключены.)
15. Тяжелое сопутствующее заболевание или органическая дисфункция, которые, как ожидается, сократят ожидаемую продолжительность жизни менее чем на 3 месяца.