CD19-CAR-T-Zellen bei Kindern und Erwachsenen mit rezidivierten oder refraktären CD19-positiven B-Zell-Malignitäten

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein
2. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie
3. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 1 und 65 Jahren
4. Bei guter allgemeiner Gesundheit, wie durch Anamnese und diagnostizierte rezidivierende oder refraktäre CD19+-B-Zell-Malignome belegt, einschließlich akuter lymphatischer Leukämie (ALL), Non-Hodgkin-Lymphom mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), primärem mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL). ), Mantelzelllymphom (MCL), follikuläres Lymphom (FL) oder kleines lymphozytäres Lymphom (SLL), B-Zell-Prolymphozytäre Leukämie (BPLL), Lymphoplasmazytisches Lymphom, Marginalzonenlymphom (MZL).

5. Definition von Rückfall oder Refraktärzeit wie folgt:

   • Nicht förderfähige hämatopoetische Transplantation
   • Rückfall nach Transplantation
   • Patienten mit ALL wurden anhand einer minimalen Resterkrankung von > 0,1 % nach der Behandlung mit mindestens zwei Therapielinien bewertet. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL), die mit mindestens zwei Therapielinien, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), behandelt werden.
   • Patienten mit Lymphom-Behandlungsschemata, die sowohl Anti-CD20-Antikörper als auch Anthracyclin-haltige Chemotherapie enthalten. Patienten mit transformiertem follikulärem Lymphom müssen zuvor eine Chemotherapie gegen follikuläres Lymphom erhalten haben und anschließend nach der Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom an der chemorefraktären Erkrankung leiden
6. Die Erkrankung des Patienten muss CD19-positiv sein, entweder durch immunhistochemische oder durchflusszytometrische Analyse der letzten verfügbaren Biopsie.
7. Leistungsstatus: Erwachsene Probanden: ECOG ≤2; Probanden > 10 Jahre: Karnofsky≥ 50 %; Probanden ≤ 10 Jahre: Lansky-Skala ≥ 50 % (siehe Anhang 1)

8. Folgende Laborwerte:

   • Gesamtbilirubin ≤ 2x Obergrenze des Normalwerts
   • AST (SGOT) ≤ 5x Obergrenze des Normalwerts
   • ALT (SGPT) ≤ 5x Obergrenze des Normalwerts
   • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl

   • Die Probanden müssen die folgenden hämatologischen Funktionsparameter aufweisen (unterstützende Behandlung ist gemäß den institutionellen Standards zulässig, d. h. Filgrastim, Transfusion):

     i.Absolute Lymphozytenzahl>0,3× 109 Zellen/L ii.Blutplättchen > 50 × 109 Zellen/L

9. Vorheriges Auswaschen der Therapie: Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, immunmodulatorischer, immunsuppressiver, antiproliferativer Medikamente, Antikörper, Immun-Checkpoint-Therapie, pegylierter Asparaginase, Pegfilgrastim, vergangen sein Das Subjekt ist für eine Leukapherese vorgesehen. Die Infusion von Filgrastim, intrathekalem Methotrexat, systemischem Steroid und Spenderlymphozyten muss 5 Tage, 7 Tage, 72 Stunden bzw. 4 Wochen vor der Leukapherese gestoppt werden.
10. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, die Interventionsprotokolle und Medikationspläne einzuhalten
11. Für Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial: Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel für mindestens 1 Monat vor der Einschreibung und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls
12. Für Männer im fortpflanzungsfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung beim Partner

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Einnahme systemischer Steroide oder chronische Einnahme immunsuppressiver Medikamente. Die kürzliche oder aktuelle Anwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium.
2. Schwangerschaft oder Stillzeit
3. Bekannte allergische Reaktionen auf Komponenten, die in den Interventionsprotokollen oder Medikationsschemata dieser Studie verwendet werden
4. Aktive fieberhafte Erkrankung
5. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder andere Intervention innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten.
6. Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zell-Infusion.
7. Patienten, die marktzugelassene CD19-CAR-T-Zelltherapien erhalten können.
8. Aktives zentrales Nervensystem oder meningeale Beteiligung durch Tumor. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen/ZNS-Erkrankungen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde. Patienten mit einer ZNS- oder meningealen Beteiligung in der Vorgeschichte müssen sich vor der Einschreibung mindestens 90 Tage lang in einer durch Liquoruntersuchung und kontrastmittelverstärkte MRT-Bildgebung dokumentierten Remission befinden.
9. Vorgeschichte aktiver bösartiger Erkrankungen außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust).
10. Aktive HIV-Infektion.
11. Probanden mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie möglicherweise mit der Möglichkeit teratogener oder abtreibender Wirkungen verbunden ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. Personen mit gebärfähigem oder zeugendem Potenzial müssen bereit sein, vom Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie bis zur Nachbeobachtungszeit des Protokolls Empfängnisverhütung durchzuführen.
13. Hinweise auf eine Myelodysplasie oder eine zytogenetische Anomalie, die auf eine Myelodysplasie hinweist, bei einer Knochenmarksbiopsie vor Beginn der Therapie
14. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Viruslast aufweisen. (Patienten mit positiver Viruslast werden ausgeschlossen.)
15. Schwere Begleiterkrankung oder organische Funktionsstörung, die die Lebenserwartung voraussichtlich um weniger als 3 Monate verkürzt.