Cellule CAR T CD19 in bambini e adulti con neoplasie a cellule B CD19 positive recidivanti o refrattarie

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
3. Maschio o femmina, di età compresa tra 1 e 65 anni
4. In buona salute generale come evidenziato dall'anamnesi e diagnosticati tumori maligni a cellule B CD19+ recidivanti o refrattari inclusa la leucemia linfocitica acuta (LLA), linfoma non-Hodgkin contenente linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B (PMBCL) ), linfoma a cellule del mantello (MCL), linfoma follicolare (FL) o piccolo linfoma linfocitico (SLL), leucemia prolinfocitica a cellule B (BPLL), linfoma linfoplasmocitico, linfoma della zona marginale (MZL).

5. Definizione di recidiva o refrattarietà come di seguito:

   • Trapianto emopoietico non idoneo
   • Ricaduta dopo il trapianto
   • Il soggetto con ALL è stato valutato da una malattia residua minima > 0,1% dopo il trattamento con almeno due linee di terapia. Sono idonei i soggetti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) trattati con almeno due linee di terapia, compresi gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI).
   • Soggetto con regimi trattati con linfoma contenenti sia anticorpi anti-CD20 che reggimento chemioterapico contenente antracicline. I soggetti con linfoma follicolare trasformato devono aver ricevuto una precedente chemioterapia per linfoma follicolare e successivamente avere la malattia refrattaria alla chemio dopo la trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B
6. La malattia del paziente deve essere CD19 positiva, mediante immunoistochimica o analisi di citometria a flusso sull'ultima biopsia disponibile.
7. Performance status: Adulti Soggetti: ECOG ≤2; Soggetti > 10 anni di età: Karnofsky≥ 50%; Soggetti ≤ 10 anni di età: scala Lansky ≥ 50% (vedi Appendice 1)

8. I seguenti valori di laboratorio:

   • Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma
   • AST (SGOT) ≤ 5 volte il limite superiore della norma
   • ALT (SGPT) ≤ 5 volte il limite superiore della norma
   • Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dl

   • I soggetti devono avere i seguenti parametri di funzionalità ematologica (le cure di supporto sono consentite dagli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusioni):

     i. Conta linfocitaria assoluta> 0,3 × 109 cellule/L ii.Piastrine>50 × 109 cellule/L

9. Wash-out della terapia precedente: devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, da qualsiasi precedente terapia sistemica tra cui chemioterapia citotossica, farmaci immunomodulatori, immunosoppressori, antiproliferativi, anticorpi, terapia del punto di controllo immunitario, pegilatoasparaginasi, pegfilgrastimat il tempo il soggetto è programmato per leucaferesi. Il filgrastim, il metotrexato intratecale, lo steroide sistemico e l'infusione di linfociti del donatore devono essere interrotti rispettivamente 5 giorni, 7 giorni, 72 ore e 4 settimane prima della leucaferesi.
10. Capacità di assumere farmaci per via orale ed essere disposti ad aderire ai protocolli di intervento e ai regimi terapeutici
11. Per le donne in età fertile: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dell'arruolamento e accordo sull'uso di tale metodo durante il periodo di follow-up del protocollo
12. Per i maschi in età riproduttiva: uso di preservativi o altri metodi per garantire un'efficace contraccezione con il partner

Criteri di esclusione:

1. Uso corrente di steroidi sistemici o uso cronico di farmaci immunosoppressori. L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non è esclusivo.
2. Gravidanza o allattamento
3. Reazioni allergiche note ai componenti utilizzati nei protocolli di intervento o nei regimi terapeutici in questo studio
4. Malattia febbrile attiva
5. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 30 giorni o 5 emivite.
6. Trapianto autologo entro 6 settimane dalla prevista infusione di cellule CAR-T.
7. Pazienti che sono in grado di ottenere terapie con cellule CAR-T CD19 approvate dal mercato.
8. Sistema nervoso centrale attivo o coinvolgimento meningeo da parte del tumore. I soggetti con metastasi cerebrali/malattie del SNC non trattate saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo devono essere in una remissione documentata mediante valutazione del liquido cerebrospinale e imaging MRI con mezzo di contrasto per almeno 90 giorni prima dell'arruolamento.
9. Anamnesi di tumore maligno attivo diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, seno).
10. Infezione attiva da HIV.
11. Soggetti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
12. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata al potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio. I soggetti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio al periodo di follow-up del protocollo.
13. Evidenza di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa di mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia
14. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una carica virale negativa prima dell'arruolamento. (saranno esclusi i pazienti con carica virale positiva.)
15. Grave malattia concomitante o disfunzione organica che dovrebbe ridurre l'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.