CD19 CART buňky u dětí a dospělých s recidivujícími nebo refrakterními CD19 pozitivními malignitami B buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu
2. Prohlásila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie
3. Muž nebo žena ve věku od 1 do 65 let
4. Dobrý celkový zdravotní stav, jak dokládá lékařská anamnéza a diagnostikované relabující nebo refrakterní CD19+ B buněčné malignity včetně akutní lymfocytární leukémie (ALL), non-Hodgkinského lymfomu obsahujícího difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu (PMBCL ), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom (FL) nebo malý lymfocytární lymfom (SLL), B-buněčná prolymfocytární leukémie (BPLL), lymfoplasmacytický lymfom, lymfom marginální zóny (MZL).

5. Definice relapsu nebo refraktera, jak je uvedeno níže:

   • Nezpůsobilá transplantace krvetvorby
   • Relaps po transplantaci
   • Subjekt s ALL byl hodnocen jako minimální reziduální nemoc > 0,1 % po léčbě alespoň dvěma liniemi terapie. Subjekty s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+ALL) léčené alespoň dvěma liniemi terapie, včetně inhibitorů tyrosinkinázy (TKI).
   • Subjekt s léčebnými režimy lymfomu obsahujícími jak anti-CD20 protilátku, tak chemoterapeutický režim obsahující antracyklin. Subjekty s transformovaným folikulárním lymfomem musely podstoupit předchozí chemoterapii folikulárního lymfomu a následně mít chemorefrakterní onemocnění po transformaci na difuzní velkobuněčný B-lymfom
6. Nemoc pacienta musí být pozitivní na CD19, buď imunohistochemickou analýzou nebo analýzou průtokovou cytometrií při poslední dostupné biopsii.
7. Stav výkonnosti: Dospělí subjekty: ECOG ≤2; Subjekty ve věku > 10 let: Karnofsky≥ 50 %; Subjekty ve věku ≤ 10 let: Lanskyho škála ≥ 50 % (viz příloha 1)

8. Následující laboratorní hodnoty:

   • Celkový bilirubin ≤ 2x horní hranice normy
   • AST (SGOT) ≤ 5x horní hranice normálu
   • ALT (SGPT) ≤ 5x horní hranice normálu
   • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

   • Subjekty musí mít následující hematologické funkční parametry (podpůrná péče je povolena podle institucionálních standardů, tj. filgrastim, transfuze):

     i.Absolutní počet lymfocytů>0,3× 109 buněk/l ii. Krevní destičky>50 × 109 buněk/l

9. Předchozí vymývání z terapie: Od jakékoli předchozí systémové terapie včetně cytotoxické chemoterapie, imunomodulačních, imunosupresivních, antiproliferativních léků, protilátek, imunoterapií kontrolními body, pegylatedasparaginázy, pegfilgrastimatu musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. subjekt je plánován na leukaferézu. Infuze filgrastimu, intratekálního methotrexátu, systémových steroidů a dárcovských lymfocytů musí být ukončena 5 dní, 7 dní, 72 hodin a 4 týdny před leukaferézou.
10. Schopnost užívat perorální léky a být ochota dodržovat intervenční protokoly a režimy léčby
11. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: používání vysoce účinné antikoncepce po dobu nejméně 1 měsíce před zařazením a souhlas s používáním takové metody během období sledování protokolu
12. Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem

Kritéria vyloučení:

1. Současné užívání systémových steroidů nebo chronické užívání imunosupresivních léků. Nedávné nebo současné užívání inhalačních steroidů není vyloučeno.
2. Těhotenství nebo kojení
3. Známé alergické reakce na složky používané v intervenčních protokolech nebo režimech léčby v této studii
4. Aktivní horečnaté onemocnění
5. Léčba jiným zkoumaným lékem nebo jiná intervence do 30 dnů nebo 5 poločasů.
6. Autologní transplantace do 6 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk.
7. Pacienti, kteří jsou schopni získat na trhu schválené CD19 CAR T-buněčné terapie.
8. Aktivní postižení centrálního nervového systému nebo mozkových blan nádorem. Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním CNS budou z této klinické studie vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s anamnézou CNS nebo meningeálního postižení musí být v zdokumentované remisi hodnocením CSF a zobrazením MRI s kontrastem po dobu nejméně 90 dnů před zařazením.
9. Anamnéza aktivní malignity jiné než nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa).
10. Aktivní infekce HIV.
11. Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, plicních abnormalit nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
12. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii. Subjekty, které mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dítěte, musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie do období sledování protokolu.
13. Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící pro myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením léčby
14. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní virovou zátěž. (pacienti s pozitivní virovou zátěží budou vyloučeni.)
15. Těžké doprovodné onemocnění nebo organická dysfunkce, u kterých se očekává snížení očekávané délky života na méně než 3 měsíce.