CD19 CAR T-celler hos børn og voksne med recidiverende eller refraktære CD19-positive B-celle maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
3. Mand eller kvinde, mellem 1 og 65 år
4. Ved god generel sundhed som påvist af sygehistorie og diagnosticeret recidiverende eller refraktær CD19+ B-celle malignitet, herunder akut lymfatisk leukæmi (ALL), non-Hodgkins lymfom indeholdende diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), primært mediastinalt stort B-cellet lymfom (PMBCL) ), mantelcellelymfom (MCL), follikulært lymfom (FL) eller lille lymfocytisk lymfom (SLL), B-celle prolymfocytisk leukæmi (BPLL), lymfoplasmacytisk lymfom, marginal zone lymfom (MZL).

5. Definition af tilbagefald eller refraktær som nedenfor:

   • Uberettiget hæmatopoietisk transplantation
   • Tilbagefald efter transplantation
   • Forsøgsperson med ALL blev evalueret ved minimal resterende sygdom > 0,1 % efter behandling med mindst to behandlingslinjer. Personer med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ALL) behandlet med mindst to behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), er kvalificerede.
   • Person med lymfombehandlede regimer indeholdende både anti-CD20-antistof og antracyclinholdigt kemoterapiregiment. Personer med transformeret follikulært lymfom skal have modtaget forudgående kemoterapi for follikulært lymfom og efterfølgende have den kemo-refraktære sygdom efter transformation til diffust storcellet B-celle lymfom
6. Patientens sygdom skal være CD19-positiv, enten ved immunhistokemi eller flowcytometrianalyse på den sidste tilgængelige biopsi.
7. Præstationsstatus: Voksne emner: ECOG ≤2; Forsøgspersoner > 10 år: Karnofsky≥ 50%; Forsøgspersoner ≤ 10 år: Lansky-skala ≥ 50 % (se bilag 1)

8. Følgende laboratorieværdier:

   • Total bilirubin ≤ 2x øvre normalgrænse
   • AST (SGOT) ≤ 5x øvre normalgrænse
   • ALT (SGPT) ≤ 5x øvre normalgrænse
   • Serum Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

   • Forsøgspersoner skal have følgende hæmatologiske funktionsparametre (støttende behandling er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion):

     i.Absolut lymfocyttal>0,3× 109 celler/L ii. Blodplader > 50 × 109 celler/L

9. Udvaskning af tidligere terapi: Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, skal være forløbet siden enhver tidligere systemisk terapi, herunder cytotoksisk kemoterapi, immunmodulerende, immunsuppressive, antiproliferative lægemidler, antistof, immunkontrolpunktbehandling, pegyleret asparaginase, pegfilgrastimat tiden forsøgspersonen er planlagt til leukaferese. Filgrastim, intratekal methotrexat, systemisk steroid og donorlymfocytinfusion skal stoppes henholdsvis 5 dage, 7 dage, 72 timer og 4 uger før leukaferese.
10. Evne til at tage oral medicin og være villig til at overholde interventionsprotokollerne og medicinregimerne
11. For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention i mindst 1 måned før tilmelding og aftale om at bruge en sådan metode i opfølgningsperioden for protokollen
12. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende brug af systemiske steroider eller kronisk brug af immunsuppressiv medicin. Nylig eller nuværende brug af inhalerede steroider er ikke udelukkende.
2. Graviditet eller amning
3. Kendte allergiske reaktioner på komponenter anvendt i interventionsprotokollerne eller medicinregimerne i denne undersøgelse
4. Aktiv febersygdom
5. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden intervention inden for 30 dage eller 5 halveringstider.
6. Autolog transplantation inden for 6 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion.
7. Patienter, der er i stand til at opnå markedsgodkendte CD19 CAR T-cellebehandlinger.
8. Aktivt centralnervesystem eller meningeal involvering af tumor. Forsøgspersoner med ubehandlede hjernemetastaser/CNS-sygdomme vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med en historie med CNS eller meningeal involvering skal være i en dokumenteret remission ved CSF-evaluering og kontrastforstærket MR-billeddannelse i mindst 90 dage før indskrivning.
9. Anamnese med aktiv malignitet bortset fra non-melanom hudkræft, carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst).
10. Aktiv HIV-infektion.
11. Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeabnormiteter eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
12. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CAR-T-celler, bør amning afbrydes. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse. Forsøgspersoner med mulighed for at blive fødende eller mødre skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse til opfølgningsperioden for protokollen.
13. Tegn på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet, der tyder på myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi før påbegyndelse af behandlingen
14. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ virusbelastning før tilmelding. (viral load positive patienter vil blive udelukket.)
15. Alvorlig samtidig sygdom eller organisk dysfunktion, der forventes at reducere den forventede levetid på mindre end 3 måneder.