Induction d'un état hypothyroxinémique chez les patients atteints de glioblastome ou de gliosarcome récurrent

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70 %) dans une fenêtre de 14 jours avant la randomisation
• Les patients doivent avoir un glioblastome (ou un gliosarcome) confirmé histologiquement à la première ou à la deuxième récidive après un traitement initial standard, de contrôle ou expérimental comprenant au moins une radiothérapie (RT) et du témozolomide (TMZ)

• Preuve d'une maladie progressive (MP) par évaluation de la réponse modifiée dans les critères neuro-oncologiques (en utilisant le point temporel post-chimioradiothérapie comme ligne de base), défini par l'un des éléments suivants :

  • Augmentation >= 25 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions rehaussées mesurables, par rapport à la plus petite mesure tumorale obtenue soit à la ligne de base post-chimioradiothérapie (si aucune diminution) ou à la meilleure réponse (à une dose de stéroïdes stable ou croissante).
  • Toute nouvelle lésion rehaussée mesurable (> 1 x 1 cm) après le scanner post-chimioradiothérapie
• Un total d'au moins 2 scans d'imagerie par résonance magnétique (IRM) en série documentés lors du dépistage, y compris : 1) un examen au moment de la progression suspectée de la tumeur ; et 2) une analyse avant le moment de la progression. Les patients doivent avoir progressé après le traitement standard (il comprend généralement la chirurgie, la radiothérapie et le témozolomide). Une pseudo-progression ou une radionécrose a été exclue
• Hémoglobine >= 9,0 g/dl (aucune transfusion autorisée dans les 7 jours suivant le cycle 1 jour 1 pour répondre aux critères d'entrée) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (après au moins 7 jours sans prise en charge du facteur de croissance ni transfusion) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (aucune transfusion autorisée dans les 7 jours suivant le cycle 1 jour 1 pour répondre aux critères d'entrée) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x limites supérieures de la normale (LSN) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 2,0 fois la LSN (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Amylase ou lipase élevée au-dessus de la limite supérieure normale (UNL) (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Intervalle QT corrigé par électrocardiogramme selon la formule de Fridericia (QTcF) < 450 ms (dans les 14 jours suivant le début du traitement)
• Les effets toxiques cliniquement significatifs du traitement anticancéreux antérieur le plus récent doivent être de grade 1 ou résolus (sauf l'alopécie)
• Un délai minimum de 28 jours s'est écoulé depuis l'administration de tout agent cytotoxique antérieur

• Les personnes ayant subi une intervention chirurgicale récente pour une tumeur cérébrale récurrente ou évolutive sont éligibles à condition que :

  • Avant la chirurgie, il y avait des preuves d'imagerie d'une maladie progressive mesurable (MP) comme décrit ci-dessus.
  • Le site de craniotomie ou de biopsie intracrânienne doit être correctement cicatrisé et exempt de drainage ou de cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit apparaître intacte au moment de la randomisation.
  • Le début du traitement de l'étude est au moins 14 jours après la chirurgie/biopsie précédente
• Disponibilité de tissu tumoral représentatif du glioblastome (GBM) de la chirurgie définitive initiale et/ou de la chirurgie récurrente, si elle est pratiquée
• La femme en âge de procréer (FCBP) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant de commencer le traitement
• Le FCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'étude. Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• Volonté et capacité du sujet à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire spécifiés dans le protocole, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude. Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des risques et inconforts potentiels, des avantages potentiels et d'autres aspects pertinents de la participation à l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu du témozolomide dans les 28 jours précédant le début du premier cycle dans le cadre de cette étude
• L'appareil Optune n'est pas autorisé
• Patients ayant déjà reçu de la lomustine, des cachets de carmustine, du bevacizumab ou tout autre agent anti-angiogénique
• La dexaméthasone au moment de l'entrée dans l'étude n'est pas autorisée. Après avoir atteint une dose stable de méthimazole et de T3, la dexaméthasone peut être utilisée avec une dose déterminée par le médecin traitant
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Tomodensitométrie (TDM) avec contraste dans les 6 semaines suivant l'inscription, car cela peut influencer les tests thyroïdiens en raison de la teneur en iode
• Antécédents d'arythmies cardiaques (en particulier bradycardie sinusale, fibrillation ou flutter auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire [AV], allongement de l'intervalle QTc, arythmies ventriculaires, stimulateur cardiaque ou défibrillateur cardiaque implantable). Maladie cardiovasculaire significative (par exemple, infarctus du myocarde, thromboembolie artérielle, thromboembolie cérébrovasculaire) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; angine nécessitant un traitement; maladie vasculaire périphérique symptomatique; fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 % ; insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association ; ou hypertension de grade >= 3 non contrôlée (pression artérielle diastolique >= 100 mmHg ou pression artérielle systolique >= 160 mmHg) malgré un traitement antihypertenseur ou l'utilisation d'amiodarone au cours des 6 derniers mois.
• Diabète sucré de type 2 (DT2) non contrôlé (HbA1C supérieure à 8 %) ou antécédents d'hypoglycémie fréquente ou d'hyperglycémie significativement non contrôlée
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs des médicaments à l'étude. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère sera sous traitement
• Progression précoce de la maladie avant 3 mois (12 semaines) à compter de la fin de la RT-TMZ, à moins qu'il ne soit histologiquement prouvé qu'il s'agit d'un GBM récurrent
• Avait plus de 2 lignes antérieures pour l'administration de chimiothérapie. REMARQUE : Dans le cadre adjuvant de 1ère ligne, la combinaison de TMZ avec un agent expérimental est considérée comme une ligne de chimiothérapie
• Tout traitement antérieur avec un agent intracérébral
• Recevoir un traitement actif supplémentaire et simultané pour le GBM en dehors de l'essai
• Maladie leptoméningée étendue et définie par l'investigateur principal (IP)
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des traitements à l'étude ou à l'un de leurs excipients
• Incapable ou refusant de subir des IRM cérébrales avec du gadolinium
• Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de < 2 ans. Les participants ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles
• Plaie, ulcère, fracture osseuse ou abcès grave ne cicatrisant pas
• Tout accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude
• Toute hémorragie ou événement hémorragique >= grade 3 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), hémorragie intracrânienne de grade 2 ou événement thrombotique/embolique persistant dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de dyspnée lentement progressive et de toux non productive, sarcoïdose, silicose, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire ou épanchement pleural symptomatique
• Maladie auto-immune active, connue ou systémique suspectée, y compris le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, la périartérite nodulaire ou l'hépatite auto-immune
• Antécédents connus d'hépatite B, de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite C active nécessitant un traitement antiviral
• Antécédents de diathèse hémorragique (indépendamment de la gravité)
• Antécédents d'agranulocytose
• Antécédents de pancréatite
• Maladie psychiatrique non contrôlée ou toute condition qui pourrait rendre le sujet non conforme aux procédures d'étude et / ou aux exigences de l'étude
• Le participant n'a pas reçu de dose stable d'anticoagulants depuis au moins 2 semaines avant la randomisation