Fremkaldelse af en hypothyroxinæmisk tilstand hos patienter med tilbagevendende glioblastom eller gliosarkom

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 70%) inden for et 14-dages vindue før randomisering
• Patienter skal have histologisk bekræftet glioblastom (eller gliosarkom) ved første eller anden recidiv efter initial standard-, kontrol- eller eksperimentel behandling, der som minimum omfatter strålebehandling (RT) og temozolomid (TMZ)

• Evidens for progressiv sygdom (PD) ved modificeret responsvurdering i neuro-onkologiske kriterier (ved brug af post-kemoradiationstidspunktet som baseline), defineret ved et af følgende:

  • >= 25 % stigning i summen af ​​produkter med vinkelrette diametre af målbare forstærkende læsioner sammenlignet med den mindste tumormåling opnået enten ved post-chemoradiation baseline (hvis ingen reduktion) eller bedste respons (ved stabil eller stigende steroiddosis).
  • Eventuelle nye målbare (> 1 x 1 cm) forstærkende læsioner efter post-kemoradiationsscanningen
• I alt mindst 2 seriel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger dokumenteret ved screening, herunder: 1) en scanning på tidspunktet for mistanke om tumorprogression; og 2) en scanning forud for progressionstidspunktet. Patienterne skal have udviklet sig efter standardbehandling (det omfatter typisk kirurgi, stråling og temozolomid). Pseudoprogression eller strålingsnekrose er blevet udelukket
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dl (ingen transfusioner tilladt inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1 for at opfylde adgangskriterierne) (inden for 14 dage efter start af behandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (efter mindst 7 dage uden vækstfaktorstøtte eller transfusion) (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/mcL (ingen transfusioner tilladt inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1 for at opfylde adgangskriterierne) (inden for 14 dage efter start af behandling)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 (inden for 14 dage efter start af behandling)
• Partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Total bilirubin =< 1,5 gange den institutionelle øvre grænse for normal (ULN) (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,0 gange ULN (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Høj amylase eller lipase over øvre normalgrænse (UNL) (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard (inden for 14 dage efter start af behandling)
• Elektrokardiogram korrigeret QT-interval ved Fridericias formel (QTcF) < 450 ms (inden for 14 dage efter behandlingsstart)
• Klinisk signifikant(e) toksisk(e) effekt(er) af den seneste tidligere anti-cancerterapi skal være grad 1 eller forsvundet (undtagen alopeci)
• Der gik mindst 28 dage fra indgivelsen af ​​tidligere cytotoksiske midler

• Har gennemgået en nylig operation for tilbagevendende eller progressiv hjernetumor er berettiget, forudsat at:

  • Før operationen var der billeddiagnostisk tegn på målbar progressiv sygdom (PD) som beskrevet ovenfor.
  • Kraniotomi eller intrakranielt biopsisted skal være tilstrækkeligt helet og fri for dræning eller cellulitis, og den underliggende kranioplastik skal fremstå intakt på randomiseringstidspunktet.
  • Påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er mindst 14 dage efter forudgående operation/biopsi
• Tilgængelighed af tumorvæv, der er repræsentativt for glioblastom (GBM) fra indledende endelig operation og/eller tilbagevendende operation, hvis den udføres
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest før behandlingen påbegyndes
• FCBP og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afsluttet undersøgelsesadministration. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner. Bevis på et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at forsøgspersonen er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle risici og gener, potentielle fordele og andre relevante aspekter af studiedeltagelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der fik temozolomid inden for 28 dage før start af første cyklus under denne undersøgelse
• Optune-enhed er ikke tilladt
• Patienter, der tidligere har modtaget lomustin, carmustin wafers, bevacizumab eller ethvert andet anti-angiogent middel
• Dexamethason på tidspunktet for studiestart er ikke tilladt. Efter at en stabil dosis af methimazol og T3 er nået, kan dexamethason anvendes med en dosis bestemt af den behandlende læge
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Computertomografi (CT) scanning med kontrast inden for 6 uger fra tilmelding, da det kan påvirke skjoldbruskkirtelprøver på grund af jodindholdet
• Anamnese med hjertearytmier (især sinusbradykardi, atrieflimren eller -flimmer, atrioventrikulær [AV] blokering, forlænget QTc, ventrikulære arytmier, pacemaker eller implanterbar hjertedefibrillator). Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli) inden for 6 måneder før start af studieterapi; angina, der kræver terapi; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; venstre ventrikel ejektionsfraktion mindre end eller lig med 35 %; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt; eller ukontrolleret grad >= 3 hypertension (diastolisk blodtryk >= 100 mmHg eller systolisk blodtryk >= 160 mmHg) trods antihypertensiv behandling eller brug af amiodaron inden for de sidste 6 måneder.
• Ukontrolleret type 2-diabetes mellitus (T2DM) (HbA1C større end 8%) eller en historie med hyppig hypoglykæmi eller signifikant ukontrolleret hyperglykæmi
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger af undersøgelseslægemidlerne. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmedicin, bør amning afbrydes, hvis moderen skal i behandling
• Tidlig sygdomsprogression inden 3 måneder (12 uger) fra afslutningen af ​​RT-TMZ, medmindre histologisk bevist at være tilbagevendende GBM
• Havde mere end 2 tidligere linjer til administration af kemoterapi. BEMÆRK: I 1. linie adjuverende indstilling betragtes kombination af TMZ med et eksperimentelt middel som én linje af kemoterapi
• Enhver tidligere behandling med et intracerebralt middel
• Modtagelse af yderligere, samtidig aktiv terapi for GBM uden for forsøget
• Omfattende leptomeningeal sygdom og defineret af principal investigator (PI)
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne eller ethvert af deres hjælpestoffer
• Ude af stand eller vilje til at gennemgå hjerne-MR-scanninger med gadolinium
• Anamnese med en anden malignitet inden for de foregående 2 år, med et sygdomsfrit interval på < 2 år. Deltagere med tidligere in situ-kræft eller basal- eller planocellulær hudkræft er berettiget
• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår, knoglebrud eller byld
• Enhver cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald) inden for de sidste 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Enhver blødning eller blødningshændelse, der er >= grad 3 baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), grad 2 intrakraniel blødning eller vedvarende trombotisk/embolisk hændelse inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicinering
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, anamnese med langsomt fremadskridende dyspnø og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, pulmonal overfølsomhedspneumonitis eller symptomatisk pleural effusion
• Aktiv, kendt eller systemisk mistænkt autoimmun sygdom, herunder systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, polyarteritis nodose eller autoimmun hepatitis
• Kendt historie med hepatitis B, humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-infektion, der kræver behandling med antiviral terapi
• Anamnese med blødende diatese (uanset sværhedsgrad)
• Historie om agranulocytose
• Historie om pancreatitis
• Ukontrolleret psykiatrisk sygdom eller enhver tilstand, der kan gøre forsøgspersonen ikke i overensstemmelse med undersøgelsesprocedurerne og/eller undersøgelseskravene
• Deltageren har ikke været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger før randomisering