Индуцирование гипотироксинемического состояния у пациентов с рецидивирующей глиобластомой или глиосаркомой

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70%) в течение 14 дней до рандомизации
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому (или глиосаркому) при первом или втором рецидиве после начальной стандартной, контрольной или экспериментальной терапии, которая включает как минимум лучевую терапию (ЛТ) и темозоломид (ТМЗ).

• Доказательства прогрессирующего заболевания (PD) по модифицированной оценке ответа в нейроонкологических критериях (с использованием временной точки после химиолучевой терапии в качестве исходного уровня), определяемой любым из следующего:

  • >= 25% увеличение суммы произведений перпендикулярных диаметров измеримых усиливающих очагов по сравнению с наименьшими измерениями опухоли, полученными либо на исходном уровне после химиолучевой терапии (если нет уменьшения), либо наилучшем ответе (при стабильной или увеличивающейся дозе стероидов).
  • Любые новые поддающиеся измерению (> 1 x 1 см) усиливающие поражения после сканирования после химиолучевой терапии.
• Всего при скрининге было задокументировано не менее 2 последовательных магнитно-резонансных томографий (МРТ), включая: 1) сканирование во время предполагаемой прогрессии опухоли; и 2) сканирование до момента прогрессирования. У пациентов должно быть прогрессирование после стандартного лечения (обычно оно включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и темозоломид). Псевдопрогрессирование или лучевой некроз исключены.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (переливания не разрешены в течение 7 дней цикла 1 день 1 для соответствия критериям включения) (в течение 14 дней от начала лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (по крайней мере, через 7 дней без поддержки фактора роста или переливания крови) (в течение 14 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (переливания не разрешены в течение 7 дней цикла 1 день 1 для соответствия критериям включения) (в течение 14 дней от начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (в течение 14 дней после начала лечения)
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 14 дней от начала лечения)
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН) (в течение 14 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,0 раза выше ВГН (в течение 14 дней после начала лечения)
• Высокий уровень амилазы или липазы выше верхней границы нормы (ВНЛ) (в течение 14 дней после начала лечения)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения (в течение 14 дней после начала лечения).
• Электрокардиограмма с поправкой на интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) < 450 мс (в течение 14 дней от начала лечения)
• Клинически значимый токсический эффект (эффекты) самой последней предшествующей противораковой терапии должен быть степени 1 или разрешен (за исключением алопеции).
• Прошло не менее 28 дней с момента введения любых предшествующих цитотоксических агентов.

• Перенесшие недавнюю операцию по поводу рецидивирующей или прогрессирующей опухоли головного мозга имеют право на участие при условии, что:

  • До операции имелись визуальные доказательства измеримого прогрессирующего заболевания (PD), как описано выше.
  • Место краниотомии или внутричерепной биопсии должно быть адекватно заживлено и не должно быть дренажа или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть неповрежденной на момент рандомизации.
  • Начало исследуемого лечения — не менее чем через 14 дней после предшествующей операции/биопсии.
• Наличие опухолевой ткани, репрезентативной для глиобластомы (GBM), после первоначальной окончательной операции и/или повторной операции, если она была проведена
• Женщина детородного возраста (FCBP) должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала терапии.
• FCBP и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после его завершения. Женщина детородного возраста (ПСПП) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования. Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что субъект осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и неудобствах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании

Критерий исключения:

• Пациенты, получавшие темозоломид в течение 28 дней до начала первого цикла в рамках данного исследования.
• Устройство Optune не разрешено
• Пациенты, ранее получавшие ломустин, кармустиновые пластины, бевацизумаб или любой другой антиангиогенный агент
• Дексаметазон на момент включения в исследование не допускается. После достижения стабильной дозы метимазола и Т3 можно применять дексаметазон в дозе, определяемой лечащим врачом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Компьютерная томография (КТ) с контрастированием в течение 6 недель после зачисления, так как это может повлиять на анализы щитовидной железы из-за содержания йода
• История сердечных аритмий (в частности, синусовая брадикардия, мерцательная аритмия или трепетание предсердий, атриовентрикулярная [AV] блокада, удлинение интервала QTc, желудочковые аритмии, кардиостимулятор или имплантированный сердечный дефибриллятор). Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия, цереброваскулярная тромбоэмболия) в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии; стенокардия, требующая терапии; симптоматическое заболевание периферических сосудов; фракция выброса левого желудочка меньше или равна 35%; застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или неконтролируемая артериальная гипертензия >= 3 степени (диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление >= 160 мм рт. ст.), несмотря на антигипертензивную терапию или прием амиодарона в течение последних 6 мес.
• Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа (СД2) (HbA1C более 8%) или частые гипогликемии в анамнезе, или значительно неконтролируемая гипергликемия
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного действия исследуемых препаратов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать будет получать лечение.
• Раннее прогрессирование заболевания до 3 месяцев (12 недель) после завершения RT-TMZ, если только гистологически не доказан рецидив глиобластомы.
• Имела более 2 предшествующих линий химиотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. В условиях адъювантной терапии 1-й линии комбинация ТМЗ с экспериментальным агентом считается одной линией химиотерапии.
• Любое предшествующее лечение внутримозговым агентом
• Получение дополнительной параллельной активной терапии ГБМ вне исследования
• Обширное лептоменингеальное заболевание, установленное главным исследователем (ИП)
• Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или к любому из их вспомогательных веществ.
• Не может или не хочет проходить МРТ головного мозга с гадолинием
• История другого злокачественного новообразования в предыдущие 2 года с интервалом без признаков заболевания < 2 лет. Участник с предшествующей историей рака in situ или базально- или плоскоклеточного рака кожи имеет право на участие.
• Серьезная незаживающая рана, язва, перелом кости или абсцесс
• Любое нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Любое кровоизлияние или кровотечение >= 3 степени на основании Общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), внутричерепное кровоизлияние 2 степени или персистирующее тромботическое/эмболическое событие в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата
• История интерстициального заболевания легких, медленно прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель в анамнезе, саркоидоз, силикоз, идиопатический легочный фиброз, легочный гиперчувствительный пневмонит или симптоматический плевральный выпот
• Активное, известное или системное подозреваемое аутоиммунное заболевание, включая системную красную волчанку, склеродермию, узелковый полиартериит или аутоиммунный гепатит
• Наличие в анамнезе гепатита В, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции гепатита С, требующей противовирусной терапии.
• Геморрагический диатез в анамнезе (независимо от степени тяжести)
• История агранулоцитоза
• История панкреатита
• Неконтролируемое психическое заболевание или любое состояние, которое может привести к несоответствию субъекта процедурам исследования и/или требованиям исследования.
• Участник не принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель до рандомизации.