Inducción de un estado hipotiroxinémico en pacientes con glioblastoma o gliosarcoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70 %) dentro de un período de 14 días antes de la aleatorización
• Los pacientes deben tener glioblastoma (o gliosarcoma) histológicamente confirmado en la primera o segunda recurrencia después de la terapia inicial estándar, de control o experimental que incluye al menos radioterapia (RT) y temozolomida (TMZ)

• Evidencia de enfermedad progresiva (EP) mediante evaluación de respuesta modificada en criterios de neurooncología (usando el punto de tiempo posterior a la quimiorradiación como línea de base), definida por cualquiera de los siguientes:

  • >= 25 % de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones realzadas medibles, en comparación con la medida tumoral más pequeña obtenida en la línea de base posterior a la quimiorradioterapia (si no hubo disminución) o la mejor respuesta (con una dosis de esteroides estable o creciente).
  • Cualquier nueva lesión medible (> 1 x 1 cm) que realce después de la exploración posterior a la quimiorradiación
• Un total de al menos 2 exploraciones de imágenes por resonancia magnética (IRM) en serie documentadas en la selección, que incluyen: 1) una exploración en el momento en que se sospecha la progresión del tumor; y 2) una exploración previa al momento de la progresión. Los pacientes deben haber progresado después del tratamiento de atención estándar (generalmente incluye cirugía, radiación y temozolomida). Se ha descartado pseudoprogresión o necrosis por radiación.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (no se permiten transfusiones dentro de los 7 días del ciclo 1 día 1 para cumplir con los criterios de ingreso) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mcL (después de al menos 7 días sin soporte de factor de crecimiento o transfusión) (dentro de los 14 días de haber comenzado el tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (no se permiten transfusiones dentro de los 7 días del día 1 del ciclo para cumplir con los criterios de ingreso) (dentro de los 14 días de comenzar el tratamiento)
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces los límites superiores de lo normal (ULN) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total = < 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,0 veces el ULN (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Alto nivel de amilasa o lipasa por encima del límite superior normal (UNL) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Intervalo QT corregido por electrocardiograma mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) < 450 ms (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anticancerosa previa más reciente deben ser de grado 1 o resueltos (excepto la alopecia)
• Transcurrido un tiempo mínimo de 28 días desde la administración de cualquier agente citotóxico previo

• Se han sometido a una cirugía reciente por un tumor cerebral recurrente o progresivo son elegibles siempre que:

  • Antes de la cirugía había evidencia de imagen de enfermedad progresiva medible (PD) como se describe anteriormente.
  • El sitio de la craneotomía o de la biopsia intracraneal debe estar adecuadamente curado y libre de drenaje o celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta en el momento de la aleatorización.
  • El inicio del tratamiento del estudio es al menos 14 días desde la cirugía/biopsia anterior
• Disponibilidad de tejido tumoral representativo de glioblastoma (GBM) de cirugía definitiva inicial y/o cirugía recurrente, si se realiza
• La mujer en edad fértil (FCBP) debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de comenzar la terapia
• FCBP y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del estudio. Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
• Voluntad y capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio. Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, posibles riesgos e incomodidades, posibles beneficios y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que recibieron temozolomida dentro de los 28 días anteriores al inicio del primer ciclo en este estudio
• El dispositivo Optune no está permitido
• Pacientes que recibieron previamente lomustina, obleas de carmustina, bevacizumab o cualquier otro agente antiangiogénico
• No se permite la dexametasona en el momento del ingreso al estudio. Después de alcanzar una dosis estable de metimazol y T3, se puede usar dexametasona con una dosis determinada por el médico tratante.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Tomografía computarizada (TC) con contraste dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción, ya que puede influir en las pruebas de tiroides debido al contenido de yodo.
• Antecedentes de arritmias cardíacas (en particular, bradicardia sinusal, fibrilación o aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular [AV], QTc prolongado, arritmias ventriculares, marcapasos o desfibrilador cardíaco implantable). Enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., infarto de miocardio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio; angina que requiere terapia; enfermedad vascular periférica sintomática; fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual al 35%; insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; o hipertensión no controlada de grado >= 3 (presión arterial diastólica >= 100 mmHg o presión arterial sistólica >= 160 mmHg) a pesar de la terapia antihipertensiva o el uso de amiodarona en los últimos 6 meses.
• Diabetes mellitus tipo 2 no controlada (DM2) (HbA1C superior al 8 %) o antecedentes de hipoglucemia frecuente o hiperglucemia significativamente no controlada
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos de los fármacos del estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre va a recibir tratamiento.
• Progresión temprana de la enfermedad antes de los 3 meses (12 semanas) desde la finalización de RT-TMZ, a menos que se demuestre histológicamente que es GBM recurrente
• Tenía más de 2 líneas previas para la administración de quimioterapia. NOTA: En la configuración adyuvante de primera línea, la combinación de TMZ con un agente experimental se considera una línea de quimioterapia.
• Cualquier tratamiento previo con un agente intracerebral
• Recibir terapia activa adicional, concurrente para GBM fuera del ensayo
• Enfermedad leptomeníngea extensa y definida por el investigador principal (PI)
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio o a alguno de sus excipientes
• No puede o no quiere someterse a resonancias magnéticas cerebrales con gadolinio
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 2 años previos, con un intervalo libre de enfermedad de < 2 años. Los participantes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles
• Herida, úlcera, fractura ósea o absceso grave que no cicatriza
• Cualquier accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico que sea >= grado 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), hemorragia intracraneal de grado 2 o evento trombótico/embólico persistente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o derrame pleural sintomático
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sistémica sospechada, que incluye lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, poliarteritis nudosa o hepatitis autoinmune
• Antecedentes conocidos de hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis C que requiere tratamiento con terapia antiviral
• Antecedentes de diátesis hemorrágica (independientemente de la gravedad)
• Historia de agranulocitosis
• Historia de pancreatitis
• Enfermedad psiquiátrica no controlada o cualquier condición que pueda hacer que el sujeto no cumpla con los procedimientos y/o requisitos del estudio.
• El participante no ha recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización