Induzindo um estado hipotiroxinêmico em pacientes com glioblastoma ou gliossarcoma recorrente

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%) dentro de uma janela de 14 dias antes da randomização
• Os pacientes devem ter glioblastoma (ou gliossarcoma) confirmado histologicamente na primeira ou segunda recorrência após terapia inicial padrão, controle ou experimental que inclua pelo menos radioterapia (RT) e temozolomida (TMZ)

• Evidência de doença progressiva (DP) por avaliação de resposta modificada em critérios neuro-oncológicos (usando o ponto de tempo pós-quimiorradiação como linha de base), definido por qualquer um dos seguintes:

  • >= aumento de 25% na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares das lesões com realce mensurável, em comparação com a menor medida do tumor obtida na linha de base pós-quimiorradiação (se não houver diminuição) ou na melhor resposta (com dose de esteroide estável ou crescente).
  • Qualquer nova lesão mensurável (> 1 x 1 cm) realçada após a varredura pós-quimiorradiação
• Um total de pelo menos 2 varreduras de ressonância magnética (MRI) seriadas documentadas na triagem, incluindo: 1) uma varredura no momento da suspeita de progressão do tumor; e 2) uma varredura antes do tempo de progressão. Os pacientes devem ter progredido após o tratamento padrão (normalmente inclui cirurgia, radiação e temozolomida). Pseudoprogressão ou necrose por radiação foi descartada
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (nenhuma transfusão permitida dentro de 7 dias do ciclo 1 dia 1 para atender aos critérios de entrada) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (após pelo menos 7 dias sem suporte de fator de crescimento ou transfusão) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (sem transfusões permitidas dentro de 7 dias do ciclo 1 dia 1 para atender aos critérios de entrada) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x limites superiores do normal (LSN) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 2,0 vezes o LSN (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Amilase alta ou lipase acima do limite superior normal (UNL) (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Intervalo QT corrigido por eletrocardiograma pela fórmula de Fridericia (QTcF) < 450 ms (dentro de 14 dias após o início do tratamento)
• Efeito(s) tóxico(s) clinicamente significativo(s) da terapia anticancerígena anterior mais recente deve ser de grau 1 ou resolvido (exceto alopecia)
• Um tempo mínimo de 28 dias decorridos desde a administração de quaisquer agentes citotóxicos anteriores

• Foram submetidos a cirurgia recente para tumor cerebral recorrente ou progressivo são elegíveis, desde que:

  • Antes da cirurgia, havia evidência de imagem de doença progressiva (DP) mensurável, conforme descrito acima.
  • O local da craniotomia ou biópsia intracraniana deve estar adequadamente cicatrizado e livre de drenagem ou celulite, e a cranioplastia subjacente deve estar intacta no momento da randomização.
  • O início do tratamento do estudo é de pelo menos 14 dias a partir da cirurgia/biópsia anterior
• Disponibilidade de tecido tumoral representativo de glioblastoma (GBM) desde a cirurgia definitiva inicial e/ou cirurgia recorrente, se realizada
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes de iniciar a terapia
• FCBP e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do estudo. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• Vontade e capacidade do sujeito de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo. Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes da participação no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam temozolomida dentro de 28 dias antes de iniciar o primeiro ciclo neste estudo
• O dispositivo Optune não é permitido
• Pacientes que receberam previamente lomustina, pastilhas de carmustina, bevacizumabe ou qualquer outro agente antiangiogênico
• A dexametasona no momento da entrada no estudo não é permitida. Depois que uma dose estável de metimazol e T3 é atingida, a dexametasona pode ser usada com uma dose determinada pelo médico assistente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Tomografia computadorizada (TC) com contraste dentro de 6 semanas a partir da inscrição, pois pode influenciar os testes de tireoide devido ao teor de iodo
• História de arritmias cardíacas (em particular, bradicardia sinusal, fibrilação ou flutter atrial, bloqueio atrioventricular [AV], QTc prolongado, arritmias ventriculares, marca-passo ou desfibrilador cardíaco implantável). Doença cardiovascular significativa (por exemplo, infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de 6 meses antes do início da terapia do estudo; angina que requer terapia; doença vascular periférica sintomática; fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor ou igual a 35%; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; ou hipertensão não controlada de grau >= 3 (pressão arterial diastólica >= 100 mmHg ou pressão arterial sistólica >= 160 mmHg) apesar da terapia anti-hipertensiva ou uso de amiodarona nos últimos 6 meses.
• Diabetes mellitus tipo 2 não controlado (T2DM) (HbA1C maior que 8%) ou história de hipoglicemia frequente ou hiperglicemia significativamente descontrolada
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos das drogas do estudo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver em tratamento
• Progressão precoce da doença antes de 3 meses (12 semanas) a partir da conclusão da RT-TMZ, a menos que seja comprovado histologicamente ser GBM recorrente
• Teve mais de 2 linhas anteriores para administração de quimioterapia. NOTA: No cenário adjuvante de 1ª linha, a combinação de TMZ com um agente experimental é considerada uma linha de quimioterapia
• Qualquer tratamento anterior com um agente intracerebral
• Receber terapia adicional, concomitante e ativa para GBM fora do estudo
• Doença leptomeníngea extensa e definida pelo investigador principal (PI)
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes
• Incapaz ou relutante em se submeter a exames de ressonância magnética cerebral com gadolínio
• História de outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, com intervalo livre de doença < 2 anos. Participantes com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele basocelular ou escamoso são elegíveis
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera, fratura óssea ou abscesso
• Qualquer acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) nos últimos 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico que seja >= grau 3 com base no National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), grau 2 hemorragia intracraniana ou evento trombótico/embólico persistente dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• História de doença pulmonar intersticial, história de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou derrame pleural sintomático
• Doença autoimune ativa, conhecida ou sistêmica suspeita, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, poliarterite nodosa ou hepatite autoimune
• História conhecida de hepatite B, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite C que requer tratamento com terapia antiviral
• História de diátese hemorrágica (independentemente da gravidade)
• História de agranulocitose
• História de pancreatite
• Doença psiquiátrica não controlada ou qualquer condição que possa fazer com que o sujeito não cumpra os procedimentos e/ou requisitos do estudo
• O participante não tomou uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes da randomização