Navození hypotyroxinemického stavu u pacientů s recidivujícím glioblastomem nebo gliosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70 %) během 14denního okna před randomizací
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený glioblastom (nebo gliosarkom) při první nebo druhé recidivě po počáteční standardní, kontrolní nebo experimentální terapii, která zahrnuje alespoň radiační terapii (RT) a temozolomid (TMZ)

• Důkaz progresivního onemocnění (PD) na základě modifikovaného hodnocení odezvy v neuroonkologických kritériích (za použití post-chemoradiačního časového bodu jako výchozí hodnoty), definovaného kterýmkoli z následujících:

  • >= 25% zvýšení součtu součinů kolmých průměrů měřitelných zesilujících lézí ve srovnání s nejmenším měřením nádoru získaným buď na základní linii po chemoradiaci (pokud nedošlo k poklesu) nebo nejlepší odpovědi (na stabilní nebo zvyšující se dávku steroidu).
  • Jakékoli nové měřitelné (> 1 x 1 cm) zvětšující léze po postchemoradiačním skenování
• Celkem alespoň 2 skeny sériového zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) dokumentované při screeningu, včetně: 1) skenu v době podezření na progresi nádoru; a 2) sken před časem progrese. Pacienti musí mít progresi po standardní léčbě (typicky zahrnuje operaci, ozařování a temozolomid). Pseudoprogrese nebo radiační nekróza byla vyloučena
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (pro splnění vstupních kritérií nejsou povoleny žádné transfuze do 7 dnů od cyklu 1 den 1) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL (po nejméně 7 dnech bez podpory růstovým faktorem nebo bez transfuze) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (pro splnění vstupních kritérií nejsou povoleny žádné transfuze do 7 dnů od cyklu 1 den 1) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) = < 2,0násobek ULN (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Vysoká amyláza nebo lipáza nad horním normálním limitem (UNL) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu (do 14 dnů od zahájení léčby)
• QT interval korigovaný elektrokardiogramem podle Fridericiina vzorce (QTcF) < 450 ms (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Klinicky významný toxický účinek(y) poslední předchozí protinádorové léčby musí být stupně 1 nebo musí být vyřešen (kromě alopecie)
• Od podání jakéhokoli předchozího cytotoxického činidla uplynulo minimálně 28 dní

• Po nedávné operaci pro recidivující nebo progresivní mozkový nádor jsou způsobilé za předpokladu, že:

  • Před chirurgickým zákrokem byly na zobrazovacích vyšetření zjištěny měřitelné progresivní onemocnění (PD), jak je popsáno výše.
  • Místo kraniotomie nebo intrakraniální biopsie musí být adekvátně zhojené a bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době randomizace jevit jako intaktní.
  • Zahájení studijní léčby je alespoň 14 dní od předchozí operace/biopsie
• Dostupnost nádorové tkáně reprezentující glioblastom (GBM) z počáteční definitivní operace a/nebo rekurentní operace, pokud byla provedena
• Žena ve fertilním věku (FCBP) musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči
• FCBP a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání studie. Žena v plodném věku (FCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie. Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který naznačuje, že subjekt si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních rizicích a nepohodlí, potenciálních přínosech a dalších relevantní aspekty účasti na studiu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávali temozolomid během 28 dnů před zahájením prvního cyklu v této studii
• Zařízení Optune není povoleno
• Pacienti, kteří dříve dostávali lomustin, karmustinové destičky, bevacizumab nebo jakoukoli jinou antiangiogenní látku
• Dexamethason v době vstupu do studie není povolen. Po dosažení stabilní dávky methimazolu a T3 lze použít dexamethason v dávce stanovené ošetřujícím lékařem
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Počítačová tomografie (CT) s kontrastem do 6 týdnů od zařazení, protože může ovlivnit testy štítné žlázy kvůli obsahu jódu
• Srdeční arytmie v anamnéze (zejména sinusová bradykardie, fibrilace nebo flutter síní, atrioventrikulární [AV] blokáda, prodloužené QTc, komorové arytmie, kardiostimulátor nebo implantabilní srdeční defibrilátor). Významné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu, arteriální tromboembolismus, cerebrovaskulární tromboembolismus) během 6 měsíců před zahájením studijní terapie; angina vyžadující léčbu; symptomatické onemocnění periferních cév; ejekční frakce levé komory menší nebo rovna 35 %; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association; nebo nekontrolovaná hypertenze stupně >= 3 (diastolický krevní tlak >= 100 mmHg nebo systolický krevní tlak >= 160 mmHg) navzdory antihypertenzní léčbě nebo užívání amiodaronu během posledních 6 měsíců.
• Nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (T2DM) (HbA1C vyšší než 8 %) nebo anamnéza častých hypoglykémií nebo významně nekontrolovaná hyperglykémie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli potenciálu teratogenních nebo abortivních účinků studovaných léků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno, pokud bude matka léčena
• Časná progrese onemocnění před 3 měsíci (12 týdny) od dokončení RT-TMZ, pokud není histologicky prokázána recidivující GBM
• Měl více než 2 předchozí linie pro podávání chemoterapie. POZNÁMKA: V adjuvantní léčbě 1. linie je kombinace TMZ s experimentální látkou považována za jednu linii chemoterapie
• Jakákoli předchozí léčba intracerebrálním činidlem
• Přijímání další, souběžné, aktivní terapie GBM mimo studii
• Rozsáhlé leptomeningeální onemocnění a definované hlavním zkoušejícím (PI)
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli studovanou léčbu nebo kteroukoli jejich pomocnou látku
• Neschopný nebo neochotný podstoupit vyšetření mozku MRI s gadoliniem
• Anamnéza jiné malignity v předchozích 2 letech, s intervalem bez onemocnění < 2 roky. Účastník s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže je způsobilý
• Závažná, nehojící se rána, vřed, zlomenina kosti nebo absces
• Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků) během posledních 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda, která je >= stupně 3 na základě obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), intrakraniální krvácení stupně 2 nebo přetrvávající trombotická/embolická příhoda během 4 týdnů před zahájením studijní medikace
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, pomalu progredující dušnost a neproduktivní kašel, sarkoidóza, silikóza, idiopatická plicní fibróza, plicní hypersenzitivní pneumonitida nebo symptomatický pleurální výpotek
• Aktivní, známé nebo systémové podezření na autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erythematodes, sklerodermie, polyarteritis nodose nebo autoimunitní hepatitidy
• Známá anamnéza hepatitidy B, viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy C vyžadující léčbu antivirovou terapií
• Krvácející diatéza v anamnéze (bez ohledu na závažnost)
• Anamnéza agranulocytózy
• Pankreatitida v anamnéze
• Nekontrolované psychiatrické onemocnění nebo jakýkoli stav, který by mohl způsobit, že subjekt nebude v souladu s postupy studie a/nebo požadavky studie
• Účastník neužíval stabilní dávku antikoagulancií alespoň 2 týdny před randomizací