Induzione di uno stato ipotiroxinemico in pazienti con glioblastoma ricorrente o gliosarcoma

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%) entro una finestra di 14 giorni prima della randomizzazione
• I pazienti devono avere un glioblastoma (o gliosarcoma) confermato istologicamente alla prima o seconda recidiva dopo una terapia iniziale standard, di controllo o sperimentale che includa almeno la radioterapia (RT) e la temozolomide (TMZ)

• Evidenza di malattia progressiva (PD) mediante valutazione della risposta modificata nei criteri neuro-oncologici (utilizzando il punto temporale post-chemioradioterapia come linea di base), definita da uno dei seguenti:

  • >= Aumento del 25% nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari delle lesioni migliorative misurabili, rispetto alla misurazione del tumore più piccolo ottenuta al basale post-chemioradioterapia (se nessuna diminuzione) o alla migliore risposta (con dose di steroidi stabile o in aumento).
  • Qualsiasi nuova lesione rilevabile misurabile (> 1 x 1 cm) dopo la scansione post-chemioradioterapia
• Un totale di almeno 2 scansioni seriali di risonanza magnetica (MRI) documentate allo Screening, tra cui: 1) una scansione al momento della sospetta progressione del tumore; e 2) una scansione prima del momento della progressione. I pazienti devono essere progrediti dopo il trattamento standard di cura (in genere include chirurgia, radiazioni e temozolomide). È stata esclusa la pseudoprogressione o la necrosi da radiazioni
• Emoglobina >= 9,0 g/dl (nessuna trasfusione consentita entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1 per soddisfare i criteri di ammissione) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (dopo almeno 7 giorni senza supporto del fattore di crescita o trasfusione) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (nessuna trasfusione consentita entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1 per soddisfare i criteri di ammissione) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limiti superiori della norma (ULN) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,0 volte l'ULN (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Amilasi o lipasi elevate al di sopra del limite superiore della norma (UNL) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Intervallo QT corretto dall'elettrocardiogramma secondo la formula di Fridericia (QTcF) < 450 ms (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia antitumorale più recente devono essere di grado 1 o risolti (tranne l'alopecia)
• È trascorso un tempo minimo di 28 giorni dalla somministrazione di eventuali agenti citotossici precedenti

• Hanno subito un recente intervento chirurgico per tumore cerebrale ricorrente o progressivo sono ammissibili a condizione che:

  • Prima dell'intervento c'erano prove di imaging di malattia progressiva misurabile (PD) come descritto sopra.
  • Il sito della craniotomia o della biopsia intracranica deve essere adeguatamente guarito e privo di drenaggio o cellulite e la cranioplastica sottostante deve apparire intatta al momento della randomizzazione.
  • L'inizio del trattamento in studio è di almeno 14 giorni dal precedente intervento chirurgico/biopsia
• Disponibilità di tessuto tumorale rappresentativo del glioblastoma (GBM) dalla chirurgia definitiva iniziale e/o dalla chirurgia ricorrente, se eseguita
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima di iniziare la terapia
• FCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione dello studio. Una donna in età fertile (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• Disponibilità e capacità del soggetto a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio. Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è a conoscenza della natura neoplastica della malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali rischi e disagi, dei potenziali benefici e altro aspetti pertinenti della partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto temozolomide entro 28 giorni prima dell'inizio del primo ciclo nell'ambito di questo studio
• Il dispositivo Optune non è consentito
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza lomustina, wafer di carmustina, bevacizumab o qualsiasi altro agente anti-angiogenico
• Il desametasone al momento dell'ingresso nello studio non è consentito. Dopo aver raggiunto una dose stabile di metimazolo e T3, il desametasone può essere utilizzato con una dose determinata dal medico curante
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto entro 6 settimane dall'arruolamento in quanto potrebbe influenzare i test della tiroide a causa del contenuto di iodio
• Anamnesi di aritmie cardiache (in particolare, bradicardia sinusale, fibrillazione o flutter atriale, blocco atrioventricolare [AV], QTc prolungato, aritmie ventricolari, pacemaker o defibrillatore cardiaco impiantabile). Malattia cardiovascolare significativa (ad es. infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare) entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio; angina che richiede terapia; malattia vascolare periferica sintomatica; frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 35%; insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association; o ipertensione non controllata di grado >= 3 (pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg o pressione arteriosa sistolica >= 160 mmHg) nonostante la terapia antipertensiva o l'uso di amiodarone negli ultimi 6 mesi.
• Diabete mellito di tipo 2 non controllato (T2DM) (HbA1C superiore all'8%) o anamnesi di ipoglicemia frequente o iperglicemia significativamente non controllata
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale effetto teratogeno o abortivo dei farmaci in studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre sarà in trattamento
• Progressione precoce della malattia prima di 3 mesi (12 settimane) dal completamento di RT-TMZ, a meno che non si dimostri istologicamente che si tratta di GBM ricorrente
• Aveva più di 2 linee precedenti per la somministrazione di chemioterapia. NOTA: nel setting adiuvante di prima linea, la combinazione di TMZ con un agente sperimentale è considerata una linea di chemioterapia
• Qualsiasi precedente trattamento con un agente intracerebrale
• Ricezione di una terapia aggiuntiva, concomitante e attiva per GBM al di fuori della sperimentazione
• Malattia leptomeningea estesa e definita dal ricercatore principale (PI)
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Impossibile o non disposto a sottoporsi a scansioni MRI cerebrali con gadolinio
• Storia di un altro tumore maligno nei 2 anni precedenti, con un intervallo libero da malattia < 2 anni. Sono ammissibili i partecipanti con precedente storia di cancro in situ o carcinoma della pelle a cellule basali o squamose
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera, frattura ossea o ascesso
• Qualsiasi incidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado >= 3 in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), emorragia intracranica di grado 2 o evento trombotico/embolico persistente nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o versamento pleurico sintomatico
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta sistemica, inclusi lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, poliarterite nodosa o epatite autoimmune
• Storia nota di epatite B, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite C attiva che richiede trattamento con terapia antivirale
• Storia di diatesi emorragica (indipendentemente dalla gravità)
• Storia di agranulocitosi
• Storia di pancreatite
• Malattia psichiatrica incontrollata o qualsiasi condizione che possa rendere il soggetto non conforme alle procedure dello studio e/o ai requisiti dello studio
• - Il partecipante non ha assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione