Inducera ett hypotyroxinemiskt tillstånd hos patienter med återkommande glioblastom eller gliosarkom

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 70%) inom ett 14-dagarsfönster före randomisering
• Patienter måste ha histologiskt bekräftat glioblastom (eller gliosarkom) vid första eller andra recidiv efter initial standard-, kontroll- eller experimentell behandling som inkluderar åtminstone strålbehandling (RT) och temozolomid (TMZ)

• Bevis på progressiv sjukdom (PD) genom modifierad responsbedömning i neuroonkologiska kriterier (med användning av tidpunkten efter kemoradiation som baslinje), definierad av något av följande:

  • >= 25 % ökning av summan av produkter med vinkelräta diametrar av mätbara förstärkande lesioner, jämfört med den minsta tumörmätningen som erhölls antingen vid baslinjen efter kemoradiation (om ingen minskning) eller bästa svar (vid stabil eller ökande steroiddos).
  • Alla nya mätbara (> 1 x 1 cm) förstärkande lesioner efter skanningen efter kemoradiation
• Totalt minst 2 seriell magnetisk resonanstomografi (MRT) skanningar dokumenterade vid screening inklusive: 1) en skanning vid tidpunkten för misstänkt tumörprogression; och 2) en skanning före tidpunkten för progression. Patienterna måste ha utvecklats efter standardbehandling (den inkluderar vanligtvis kirurgi, strålning och temozolomid). Pseudoprogression eller strålningsnekros har uteslutits
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (inga transfusioner tillåtna inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1 för att uppfylla inträdeskriterierna) (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL (efter minst 7 dagar utan tillväxtfaktorstöd eller transfusion) (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inga transfusioner tillåtna inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1 för att uppfylla inträdeskriterierna) (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x övre normalgränsen (ULN) (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 2,0 gånger ULN (inom 14 dagar efter behandlingsstart)
• Högt amylas eller lipas över övre normala gränsen (UNL) (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance ska beräknas per institutionell standard (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Elektrokardiogram korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) < 450 ms (inom 14 dagar efter påbörjad behandling)
• Kliniskt signifikanta toxiska effekter av den senaste tidigare anti-cancerterapin måste vara grad 1 eller försvunna (förutom alopeci)
• En minsta tid på 28 dagar förflutit från administrering av eventuella tidigare cytotoxiska medel

• Har nyligen genomgått operation för återkommande eller progressiv hjärntumör är berättigade förutsatt att:

  • Före operationen fanns det avbildningsbevis på mätbar progressiv sjukdom (PD) som beskrivits ovan.
  • Kraniotomi eller intrakraniell biopsiplats måste vara tillräckligt läkt och fri från dränering eller cellulit, och den underliggande kranioplastiken måste verka intakt vid tidpunkten för randomiseringen.
  • Initiering av studiebehandling är minst 14 dagar efter föregående operation/biopsi
• Tillgänglighet av tumörvävnad som är representativ för glioblastom (GBM) från initial definitiv operation och/eller återkommande operation, om den utförs
• Kvinna i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest innan behandlingen påbörjas
• FCBP och män måste komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad studieadministration. En kvinna i fertil ålder (FCBP) är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)
• Vilja och förmåga hos försökspersonen att följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, protokollspecificerade laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner. Bevis på ett personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen är medveten om sjukdomens neoplastiska natur och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella risker och obehag, potentiella fördelar och annat relevanta aspekter av studiedeltagande

Exklusions kriterier:

• Patienter som fick temozolomid inom 28 dagar innan den första cykeln påbörjades under denna studie
• Optune-enhet är inte tillåten
• Patienter som tidigare fått lomustin, karmustinskivor, bevacizumab eller något annat antiangiogent medel
• Dexametason vid tidpunkten för studiestart är inte tillåtet. Efter att en stabil dos av metimazol och T3 uppnåtts kan dexametason användas med en dos som bestäms av behandlande läkare
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Datortomografi (CT) med kontrast inom 6 veckor från inskrivningen eftersom det kan påverka sköldkörteltest på grund av jodhalten
• Hjärtarytmier i anamnesen (särskilt sinusbradykardi, förmaksflimmer eller fladder, atrioventrikulärt [AV]-block, förlängd QTc, ventrikulära arytmier, pacemaker eller implanterbar hjärtdefibrillator). Signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, arteriell tromboembolism, cerebrovaskulär tromboembolism) inom 6 månader före start av studieterapi; angina som kräver terapi; symptomatisk perifer vaskulär sjukdom; vänster ventrikulär ejektionsfraktion mindre än eller lika med 35 %; New York Heart Association klass 3 eller 4 kronisk hjärtsvikt; eller okontrollerad grad >= 3 hypertoni (diastoliskt blodtryck >= 100 mmHg eller systoliskt blodtryck >= 160 mmHg) trots antihypertensiv behandling, eller användning av amiodaron under de senaste 6 månaderna.
• Okontrollerad typ 2-diabetes mellitus (T2DM) (HbA1C större än 8%) eller en historia av frekvent hypoglykemi eller signifikant okontrollerad hyperglykemi
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter av studieläkemedlen. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med studieläkemedel bör amning avbrytas om mamman ska behandlas
• Tidig sjukdomsprogression före 3 månader (12 veckor) från slutförandet av RT-TMZ, såvida inte histologiskt bevisat att det är återkommande GBM
• Hade mer än 2 tidigare rader för kemoterapiadministration. OBS: I den första linjens adjuvansbehandling anses kombination av TMZ med ett experimentellt medel vara en linje av kemoterapi
• All tidigare behandling med ett intracerebralt medel
• Får ytterligare, samtidig aktiv terapi för GBM utanför prövningen
• Omfattande leptomeningeal sjukdom och definierad av huvudforskaren (PI)
• Historik med allergi eller överkänslighet mot någon av studiebehandlingarna eller något av deras hjälpämnen
• Kan eller vill inte genomgå MR-undersökningar av hjärnan med gadolinium
• En annan malignitet i anamnesen under de senaste 2 åren, med ett sjukdomsfritt intervall på < 2 år. Deltagare med tidigare anamnes på in situ cancer eller basal- eller skivepitelcancer är berättigade
• Allvarligt, icke-läkande sår, sår, benfraktur eller abscess
• Alla cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker) inom de senaste 6 månaderna innan studiebehandlingen påbörjas
• Varje blödning eller blödningshändelse som är >= grad 3 baserat på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), grad 2 intrakraniell blödning eller ihållande trombotisk/embolisk händelse inom 4 veckor innan studiens medicinering påbörjas
• Historik med interstitiell lungsjukdom, historia av långsamt progressiv andnöd och improduktiv hosta, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros, lungöverkänslighetspneumonit eller symtomatisk pleurautgjutning
• Aktiv, känd eller systemisk misstänkt autoimmun sjukdom, inklusive systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, polyarterit nodos eller autoimmun hepatit
• Känd historia av hepatit B, humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit C-infektion som kräver behandling med antiviral terapi
• Historik med blödningsdiates (oavsett svårighetsgrad)
• Historik av agranulocytos
• Historik av pankreatit
• Okontrollerad psykiatrisk sjukdom eller något tillstånd som kan göra att försökspersonen inte följer studieprocedurerna och/eller studiekraven
• Deltagaren har inte fått en stabil dos av antikoagulantia under minst 2 veckor före randomisering