Het induceren van een hypothyroxinemische toestand bij patiënten met recidiverend glioblastoom of gliosarcoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 70%) binnen een periode van 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten moeten histologisch bevestigd glioblastoom (of gliosarcoom) hebben bij het eerste of tweede recidief na initiële standaard-, controle- of experimentele therapie die ten minste bestralingstherapie (RT) en temozolomide (TMZ) omvat

• Bewijs van progressieve ziekte (PD) door gemodificeerde responsbeoordeling in neuro-oncologische criteria (met gebruikmaking van het post-chemoradiatietijdstip als basislijn), gedefinieerd door een van de volgende:

  • >= 25% toename in de som van producten met loodrechte diameters van meetbare versterkende laesies, vergeleken met de kleinste tumormeting verkregen hetzij bij de basislijn na chemoradiatie (indien geen afname) of beste respons (bij stabiele of toenemende dosis steroïden).
  • Eventuele nieuwe meetbare (> 1 x 1 cm) aankleurende laesies na de postchemoradiatiescan
• Een totaal van ten minste 2 seriële MRI-scans (Magnetic Resonance Imaging) gedocumenteerd tijdens de screening, waaronder: 1) een scan op het moment van vermoedelijke tumorprogressie; en 2) een scan voorafgaand aan het tijdstip van progressie. Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na de standaardbehandeling (deze omvat doorgaans chirurgie, bestraling en temozolomide). Pseudoprogressie of stralingsnecrose is uitgesloten
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl (geen transfusies toegestaan ​​binnen 7 dagen van cyclus 1 dag 1 om aan de ingangscriteria te voldoen) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/m³ (na ten minste 7 dagen zonder groeifactorondersteuning of transfusie) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (geen transfusies toegestaan ​​binnen 7 dagen van cyclus 1 dag 1 om aan de toelatingscriteria te voldoen) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,0 maal de ULN (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Hoge amylase of lipase boven de bovengrens van normaal (UNL) (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling).
• Elektrocardiogram gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) < 450 ms (binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling)
• Klinisch significante toxische effecten van de meest recente voorafgaande antikankertherapie moeten van graad 1 zijn of verdwenen zijn (behalve alopecia)
• Er zijn minimaal 28 dagen verstreken vanaf de toediening van eerdere cytotoxische middelen

• Recent geopereerd zijn voor recidiverende of progressieve hersentumor komen in aanmerking op voorwaarde dat:

  • Voorafgaand aan de operatie was er beeldvormingsbewijs van meetbare progressieve ziekte (PD) zoals hierboven beschreven.
  • Craniotomie of intracraniale biopsieplaats moet voldoende genezen zijn en vrij van drainage of cellulitis, en de onderliggende cranioplastie moet intact lijken op het moment van randomisatie.
  • De start van de studiebehandeling is ten minste 14 dagen na de voorafgaande operatie/biopsie
• Beschikbaarheid van tumorweefsel dat representatief is voor glioblastoom (GBM) vanaf de initiële definitieve operatie en/of, indien uitgevoerd, terugkerende chirurgie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben voordat met de behandeling wordt begonnen
• FCBP en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de studietoediening. Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)
• Bereidheid en vermogen van de proefpersoon om zich te houden aan geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen. Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de proefpersoon zich bewust is van de neoplastische aard van de ziekte en is geïnformeerd over de te volgen procedures, de experimentele aard van de therapie, alternatieven, mogelijke risico's en ongemakken, mogelijke voordelen en andere relevante aspecten van studieparticipatie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die temozolomide kregen binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de eerste cyclus onder deze studie
• Optune-apparaat is niet toegestaan
• Patiënten die eerder lomustine, carmustine-wafels, bevacizumab of een ander anti-angiogeen middel hebben gekregen
• Dexamethason op het moment van binnenkomst in de studie is niet toegestaan. Nadat een stabiele dosis methimazol en T3 is bereikt, kan dexamethason worden gebruikt met een dosis die wordt bepaald door de behandelend arts
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Computertomografie (CT)-scan met contrastmiddel binnen 6 weken na inschrijving, aangezien dit de schildkliertesten kan beïnvloeden vanwege het jodiumgehalte
• Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen (in het bijzonder sinusbradycardie, atriumfibrilleren of -fladderen, atrioventriculair [AV]-blok, verlengde QTc, ventriculaire aritmieën, pacemaker of implanteerbare hartdefibrillator). Significante hart- en vaatziekten (bijv. myocardinfarct, arteriële trombo-embolie, cerebrovasculaire trombo-embolie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studietherapie; angina waarvoor therapie nodig is; symptomatische perifere vaatziekte; linkerventrikelejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 35%; New York Heart Association klasse 3 of 4 congestief hartfalen; of ongecontroleerde graad >= 3 hypertensie (diastolische bloeddruk >= 100 mmHg of systolische bloeddruk >= 160 mmHg) ondanks antihypertensiva, of gebruik van amiodaron in de afgelopen 6 maanden.
• Ongecontroleerde type 2 diabetes mellitus (T2DM) (HbA1C groter dan 8%) of een voorgeschiedenis van frequente hypoglykemie, of significant ongecontroleerde hyperglykemie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met onderzoeksgeneesmiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld
• Vroege ziekteprogressie vóór 3 maanden (12 weken) na voltooiing van RT-TMZ, tenzij histologisch bewezen is dat het recidief GBM is
• Had meer dan 2 eerdere lijnen voor toediening van chemotherapie. OPMERKING: In de eerstelijns adjuvante setting wordt de combinatie van TMZ met een experimenteel middel beschouwd als één lijn chemotherapie
• Elke eerdere behandeling met een intracerebraal middel
• Het ontvangen van aanvullende, gelijktijdige, actieve therapie voor GBM buiten de studie om
• Uitgebreide leptomeningeale ziekte en gedefinieerd door de hoofdonderzoeker (PI)
• Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of een van hun hulpstoffen
• Kan of wil geen hersen-MRI-scans met gadolinium ondergaan
• Geschiedenis van een andere maligniteit in de voorgaande 2 jaar, met een ziektevrij interval van < 2 jaar. Deelnemer met een voorgeschiedenis van in situ kanker of basale of plaveiselcelkanker komt in aanmerking
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer, botbreuk of abces
• Elk cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Elke bloeding of bloeding die >= graad 3 is op basis van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI), intracraniële bloeding graad 2 of aanhoudende trombotische/embolische gebeurtenis binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van langzaam voortschrijdende kortademigheid en niet-productieve hoest, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose, pulmonale overgevoeligheidspneumonitis of symptomatische pleurale effusie
• Actieve, bekende of systemische vermoedelijke auto-immuunziekte, waaronder systemische lupus erythematosus, sclerodermie, polyarteritis nodose of auto-immuunhepatitis
• Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis C-infectie waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is
• Geschiedenis van bloedingsdiathese (ongeacht de ernst)
• Geschiedenis van agranulocytose
• Geschiedenis van pancreatitis
• Ongecontroleerde psychiatrische ziekte of een aandoening waardoor de proefpersoon niet voldoet aan de studieprocedures en/of studievereisten
• Deelnemer heeft gedurende ten minste 2 weken vóór randomisatie geen stabiele dosis anticoagulantia gebruikt