Effet de la thérapie aux acides aminés à chaîne ramifiée sur la sarcopénie chez les enfants atteints d'une maladie hépatique chronique.

Conception de l'étude : Essai contrôlé par placebo, randomisé, en double aveugle, unicentrique.

Objectif principal:

Évaluer l'augmentation de la zone musculaire du milieu du bras (MAMA) après 12 semaines de traitement aux BCAA chez les enfants atteints de CLD et de sarcopénie (MAMA <2 SD).

Objectifs secondaires :

Pour étudier la

• Prévalence de la sarcopénie définie par MAMA <2SD pour l'âge chez les enfants atteints de cirrhose.
• Prévalence de la sarcopénie basée sur la taille des muscles USG (biceps et quadriceps) chez les enfants atteints de cirrhose.
• Niveaux de follistatine chez les enfants atteints de CLD avec et sans sarcopénie.
• Modification des niveaux d'expression du gène mTOR après 7 jours de traitement aux BCAA.
• Changement de l'indice de hauteur de créatinine après 12 semaines de traitement aux BCAA.
• Changement de MAMA (taille musculaire) après 6 mois de traitement aux BCAA.
• Modification de la taille des muscles (biceps et quadriceps) par échographie à 3 et 6 mois.
• Apparition d'événements significatifs incluant HE, saignement UGI, SBP, AKI, nouvelle apparition ou augmentation de l'ascite, séjour à l'hôpital et mortalité dans le groupe BCAA versus placebo à 3 et 6 mois.
• Besoin en albumine sur 3 et 6 mois.

Population étudiée :

Enfants atteints de cirrhose avec sarcopénie (6 mois - 12 ans) remplissant les conditions selon les critères d'inclusion et d'exclusion.

Paramètres de base qui seront enregistrés :

Paramètres cliniques : ictère, organomégalie, HE (manifeste et minime), ascite, PAS, cholangite, saignement gastro-intestinal supérieur, IRA Paramètres de laboratoire : numération globulaire complète, LFT, KFT, PT-INR, ammoniaque, expression du gène mTOR, taux de follistatine sérique, 24 heures paramètres d'imagerie de la créatinine urinaire : taille splénique sur USG, score Z splénique, diamètre PV, muscle USG - biceps et quadriceps

Paramètres anthropométriques :

Poids pour l'âge Taille pour l'âge Épaisseur du pli cutané du triceps Épaisseur du pli cutané sous-scapulaire Circonférence à mi-bras MAMC calculée comme MUAC-(TSF*3.14) MAMA calculé comme (MUAC-(〖3.14*TSF)〗^2)/(4*3.14)

Calcul du seuil de sarcopénie :

Le seuil de sarcopénie sera défini comme une zone musculaire du bras moyen inférieure à 2 SD sur la base des centiles MAMA d'enfants américains normaux en bonne santé, comme étudié par Addo OY et al.

Méthodologie pour USG pour l'épaisseur musculaire :

Les échographies, à la fois de base et de suivi, seront effectuées dans le même cadre avec le participant en position allongée sur le dos avec le genou complètement étendu, la hanche en position neutre et les chevilles relâchées dans une légère flexion plantaire pour le membre inférieur et le bras complètement étendu pour le membre supérieur.

Muscle Site de mesure Définition de l'épaisseur du muscle Biceps brachial Deux tiers de la distance entre l'acromion et le pli antécubital Distance entre l'humérus et le fascia ventral du biceps

Quadriceps La moitié de la distance entre l'ASIS et la face supérieure de la rotule Distance entre le fémur et le fascia ventral du rectus femoris

Le site de mesure sera le suivant :

Le site de numérisation sera marqué avec un stylo de marquage de la peau. Le transducteur sera recouvert d'une quantité généreuse de gel de transmission à base d'eau à ultrasons et placé perpendiculairement à la peau en appliquant la pression de contact la plus légère pour garantir que les tissus sous-jacents ne sont pas comprimés. Les paramètres du scanner resteront les mêmes pour toutes les mesures, garantissant l'uniformité de la procédure de mesure de référence. Trois lectures consécutives seront enregistrées.

Le seuil d'épaisseur musculaire normale sera tiré de la formule suivante fournie par Scholten RR et al :

Épaisseur normale du muscle biceps brachial (en cm) = 0,77+0,028*poids (ET 0,16) Épaisseur normale du muscle quadriceps (en cm) = 1,63+0,042* poids (SD 0,34) Pour rechercher une variation inter-observateur dans l'évaluation de la taille musculaire à l'échographie, cela sera fait par 2 personnes pour environ 50 % des observations de l'étude.

Parallèlement aux examens de routine, notamment les numérations globulaires complètes, les tests de la fonction hépatique et de la fonction rénale, le PT-INR, l'ammoniac sérique, les examens suivants seront également effectués :

Niveaux de follistatine sérique au départ : cela sera fait avec un kit ELISA.

Expression du gène mTOR au départ et au jour 7 : 1 ml de sang sera prélevé dans un flacon EDTA. L'ARN total sera isolé par le protocole d'isolement d'ARN Trozol. De plus, ces ARN isolés seront rétrotranscrits par le kit CDNA. Ensuite, une PCR en temps réel sera réalisée en présence du colorant fluorescent SYBER Green. Les amorces inverses des gènes ciblés de la voie mTOR comprennent p-mTOR (Ser2448), mTOR, p-Akt (Thr308), Akt, Nrf2, UCP-2 (C-terminal) p-AMPK (Thr172 ou Ser485/491) et AMPK , p-p65. GAPDH, un gène de ménage, sera utilisé comme contrôle de normalisation. Les conditions de cyclage thermique seront de 10 min à 95°C, suivies de 40 cycles de 15 sec à 95°C et 1 min à 60°C. Chaque mesure sera effectuée en triple et l'expression relative des gènes sera déterminée par la méthode ∆CT. Le même processus sera effectué dans les échantillons de sang obtenus après 7 jours de traitement aux BCAA.

Indice de hauteur de créatinine au départ et à 12 semaines : il sera calculé selon la formule suivante (créatinine urinaire sur 24 heures)/(créatinine urinaire sur 24 heures attendue pour le même sexe et la même taille)

Après l'inscription et ceux qui remplissent les critères d'inclusion, les patients seront ensuite répartis dans le groupe BCAA ou placebo selon la méthode de randomisation en bloc et il y aura dissimulation de l'attribution avec des enveloppes scellées à 4 chiffres et codées. BCAA ou placebo seront complétés pendant une période de 12 semaines. Le patient sera suivi pendant une période de 12 semaines. Au bout de 12 semaines, la circonférence musculaire du milieu du bras sera répétée. L'épaisseur musculaire USG, les examens sanguins de routine, l'indice de hauteur de créatinine seront également répétés. L'expression du gène mTOR sera répétée à 7 jours.

La survenue d'événements cliniques, y compris une nouvelle ascite, une IRA, une encéphalopathie hépatique, une hémorragie digestive haute et un séjour hospitalier global ainsi que la mortalité sur 12 semaines et 6 mois, sera notée dans les deux groupes au cours de cette période et traitée conformément aux normes de soins. Ces événements seront définis comme suit : lésion rénale aiguë

Conformément aux directives de KDIGO :

Augmentation de la créatinine sérique de plus de 0,3 mg/dl en 48 heures, OU Diminution de la quantité d'urine inférieure à 0,5 ml/kg/heure pendant plus de 6 heures, OU Augmentation de la créatinine sérique de plus de 1,5 fois la valeur initiale présumée/connue. dans les 7 jours précédents.

Encéphalopathie hépatique : selon les critères modifiés de West-Haven.

Grades d'ascite Grade 1 - ascite détectée uniquement par échographie Grade 2 - ascite modérée évidente par une distension de l'abdomen avec une matité changeante Grade 3 - ascite macroscopique/tendue avec une distension abdominale marquée

Durée des études : 2 ans

Taille de l'échantillon avec justification :

Partie observationnelle : en supposant que la prévalence de la sarcopénie chez les enfants atteints d'une maladie hépatique chronique est de 40 %, avec un alpha de 5 %, une erreur tolérée de 10 %, nous devons recruter 96 cas pour estimer la prévalence de la sarcopénie chez les enfants atteints de MPC.

Interventionnel (partie ECR) : en supposant que les valeurs initiales de MAMC dans les BCAA et le groupe témoin sont identiques, après un suivi de 3 mois, la valeur de MAMC dans les BCAA d'une valeur de 4,6 cm (changement de 18 %, 30,5 contre 25,9 cm) (Ruiz- Margain A et al, Rev de Gastroenterol de Mexico 2018) avec alpha -5 % et puissance de 90 %, nous devons inscrire un total de 40 cas. En supposant un taux d'attrition de 10 %, il a été décidé d'inscrire 44 cas répartis au hasard en 2 groupes par la méthode de randomisation par blocs avec une taille de bloc de 4.

Intervention:

L'acide aminé à chaîne ramifiée à une dose d'environ 0,35 g/kg sera complété en deux groupes de doses fractionnées pendant une période de 12 semaines. Pour des raisons d'administration, il sera prescrit selon les catégories de tranches de poids suivantes :

<5 kg 2 g 5-10 kg 4 g 10-20 kg 8 g 20-40 kg 12 g 40-60 kg 24 g Le placebo aura la même couleur, le même goût et la même consistance. Les deux groupes recevront la même dose.

Les deux groupes recevront un apport calorique de 150 cal/kg/jour et un apport en protéines de 2-2,5 g/kg/jour, et cela sera assuré dans le cadre d'un suivi régulier en tant que soin standard de pratique développé par le département d'hépatologie pédiatrique. .

Suivi et évaluation :

Les patients seront suivis pendant une période d'au moins 6 mois. La survenue d'événements cliniques, notamment une nouvelle ascite, une IRA, une encéphalopathie hépatique, un saignement gastro-intestinal supérieur, des infections importantes, sera notée dans les deux groupes au cours de cette période et traitée conformément aux normes de soins.

Au bout de 12 semaines, la circonférence musculaire à mi-bras et d'autres paramètres anthropométriques, l'épaisseur musculaire à l'échographie et l'indice de hauteur de créatinine seront également répétés. L'expression du gène mTOR sera répétée au bout de 7 jours. La circonférence musculaire à mi-bras et d'autres paramètres anthropométriques, ainsi que l'épaisseur musculaire à l'échographie seront à nouveau répétées à 6 mois.

Analyse statistique Toutes les variables catégorielles seront exprimées en fréquences, tandis que les variables continues seront exprimées en moyenne ou médiane ± ET. Le test du chi carré et le test t de Student (test exact de Fisher) seront appliqués pour l'évaluation de la causalité. Des statistiques de Kaplan-Meyer seront effectuées pour la survie et la morbidité liée au foie. La signification sera mentionnée sous la forme d'une valeur p <0,05 et sous la forme d'un rapport de cotes et d'un intervalle de confiance à 95 %.

Effets indésirables :

Il n'y a pas d'effets indésirables attendus des acides aminés à chaîne ramifiée, comme on l'a vu dans des études antérieures.

Règle d'arrêt de l'étude :

Interruption de la supplémentation pendant 15 jours consécutifs en raison d'une non-observance ou d'événements cliniques.

Progression vers les critères d'exclusion, c'est-à-dire développement d'une tumeur maligne, AKI, transplantation hépatique potentielle dans un délai d'un mois.