Une étude pour évaluer la pharmacocinétique du zibotentan chez des participants atteints d'insuffisance hépatique modérée et d'insuffisance rénale modérée

Critère d'intégration:

• Poids corporel d'au moins 50 kg et indice de masse corporelle compris entre 18 et 35 kg/m^2 (inclus).
• Femme en âge de procréer ou homme

Participants avec insuffisance hépatique modérée et insuffisance rénale modérée uniquement (cohorte 1)

• Un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 30 et 45 mL/min/1,73 m^2 (inclusif) tel que déterminé à l'aide de la formule de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques, lors du dépistage. Le nouveau test pour l'eGFR peut être répété deux fois pendant la période de dépistage.
• Diagnostic clinique confirmé de cirrhose avec ascite ou insuffisance hépatique modérée (Childs-Pugh B). Les pièces justificatives confirmant l'insuffisance hépatique du participant doivent être disponibles. Le participant doit être classé par l'investigateur ou le praticien habituel dans la classe Child-Pugh B ou avoir des preuves radiographiques ou cliniques d'ascite de tout grade.
• Insuffisance hépatique stable (par exemple, aucun changement cliniquement significatif des signes, des symptômes ou des paramètres de laboratoire de l'état de la maladie hépatique dans les 28 jours précédant le dépistage, tel que déterminé par l'investigateur ou le praticien habituel).

Participants en bonne santé uniquement (cohorte 2)

• Les participants qui sont manifestement en bonne santé, comme déterminé par une évaluation médicale, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique et les tests de laboratoire clinique.
• Un DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m^2 tel que déterminé à l'aide de la formule CKD-EPI lors du dépistage.
• Aucune maladie hépatique ou rénale cliniquement significative, à en juger par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

Les conditions médicales

• Toute preuve d'une maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du participant à l'étude.
• Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool dans les 6 mois précédant la visite de dépistage. Définition d'une consommation excessive : une consommation hebdomadaire moyenne > 7 verres/semaine pour les hommes ou > 3,5 verres/semaine pour les femmes. Un verre équivaut à (16 g d'alcool).
• Abus positif d'alcool ou de drogues lors du dépistage.
• Participants ayant des antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'investigateur, à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au zibotentan.
• Participants ayant une hypersensibilité/réaction allergique connue au paracétamol.
• Tout signe ou confirmation d'infection par la maladie à coronavirus-19.

Participants avec insuffisance hépatique modérée et insuffisance rénale modérée uniquement (cohorte 1)

• Présence de conditions médicales instables (par exemple, diabète, épilepsie) ou psychologiques qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du participant ou sa participation réussie à cette étude.
• Fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement, comme indiqué par une forte variation ou une aggravation des signes cliniques et/ou de laboratoire d'insuffisance hépatique dans les 28 jours précédant l'administration (p. ex., infection de l'ascite, fièvre ou saignement gastro-intestinal actif).
• Insuffisance hépatique sévère (Insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh), une aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) isolée > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; ou bilirubine totale > 2 x LSN au moment de l'inscription ou une augmentation simultanée de l'AST et de l'ALT > 3 x la LSN avec une bilirubine totale > 2 x LSN. Une augmentation isolée de la bilirubine chez les participants atteints du syndrome de Gilbert connu n'est pas un motif d'exclusion.
• Maladie hépatique aiguë causée par la toxicité d'un médicament ou par une infection.
• Présence d'un carcinome hépatocellulaire.
• Transplantation hépatique ou rénale ou planifiée dans les 3 prochains mois au moment du dépistage.
• Recevoir une thérapie de remplacement rénal.
• Détérioration récente de la fonction rénale aiguë ou subaiguë (par exemple, participants présentant de fortes fluctuations des valeurs de créatinine, telles que jugées par l'investigateur, et documentées dans les 28 jours précédant le dépistage).
• Insuffisance cardiaque fonctionnelle de classe III de la New York Heart Association ou par voie intraveineuse ou avec une insuffisance cardiaque instable nécessitant une hospitalisation pour optimiser le traitement de l'insuffisance cardiaque et qui ne sont pas encore stables sous traitement de l'insuffisance cardiaque dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Signes vitaux anormaux au repos (après 10 minutes de repos) de tension artérielle systolique en décubitus dorsal > 180 mmHg ou < 100 Hg ; ou tension artérielle diastolique > 110 mmHg ou < 50 mmHg.
• Modification du schéma posologique des médicaments médicalement requis dans les 14 jours précédant l'administration.

Participants en bonne santé uniquement (cohorte 2)

- Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l'étude.

Traitement antérieur/concomitant

• Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 28 jours précédant la dose de zibotentan.
• Utilisation de chélateurs de phosphate (p. ex., hydroxyde d'aluminium et carbonate de calcium) et d'agents réducteurs d'acide tels que la cholestyramine/colestipol, la ranitidine/nizatidine ou des inhibiteurs de la pompe à protons dans les 3 jours avant et 12 heures après l'administration de zibotentan.