En undersøgelse til vurdering af Zibotentans farmakokinetik hos deltagere med moderat lever- og moderat nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier:

• Kropsvægt på mindst 50 kg og kropsmasseindeks inden for intervallet 18 og 35 kg/m^2 (inklusive).
• Kvinde i ikke-fertil alder eller mand

Kun deltagere med moderat nedsat leverfunktion og moderat nedsat nyrefunktion (kohorte 1)

• En estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) i intervallet 30 til 45 ml/min/1,73 m^2 (inklusive) som bestemt ved anvendelse af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formlen ved screening. Gentestning for eGFR kan gentages to gange i løbet af screeningsperioden.
• Bekræftet klinisk diagnose af skrumpelever med enten ascites eller moderat nedsat leverfunktion (Childs-Pugh B). Understøttende dokumenter, der bekræfter deltagerens nedsatte leverfunktion, skal være tilgængelige. Deltageren skal klassificeres af investigator eller sædvanlig praktiserende læge som Child-Pugh klasse B eller have radiografisk eller klinisk bevis for ascites af enhver grad.
• Stabil leverinsufficiens (f.eks. ingen klinisk signifikant ændring i tegn, symptomer eller laboratorieparametre for leversygdomsstatus inden for 28 dage før screening, som bestemt af investigator eller sædvanlig praktiserende læge).

Kun raske deltagere (kohorte 2)

• Deltagere, der er åbenlyst raske som bestemt af medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse og kliniske laboratorietests.
• En eGFR på ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 som bestemt ved anvendelse af CKD-EPI-formlen ved screening.
• Ingen klinisk signifikant lever- eller nyresygdom som vurderet af investigator.

Ekskluderingskriterier:

Medicinske forhold

• Ethvert bevis på en klinisk signifikant sygdom, som efter investigators mening gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen.
• Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol inden for 6 måneder før screeningsbesøget. Definition af overdreven indtagelse: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >7 drikkevarer/uge for mænd eller > 3,5 drikkevarer/uge for kvinder. En drink svarer til (16 g alkohol).
• Positivt alkohol- eller stofmisbrug ved screening.
• Deltagere med en historie med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet af investigator, over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som zibotentan.
• Deltagere med kendt overfølsomhed/allergisk reaktion over for paracetamol.
• Eventuelle tegn eller bekræftelse på coronavirus disease-19 infektion.

Kun deltagere med moderat nedsat leverfunktion og moderat nedsat nyrefunktion (kohorte 1)

• Tilstedeværelse af ustabile medicinske (f.eks. diabetes, epilepsi) eller psykologiske tilstande, som efter investigatorens mening ville kompromittere deltagerens sikkerhed eller succesfulde deltagelse i denne undersøgelse.
• Fluktuerende eller hurtigt forværret leverfunktion, som indikeret ved stærkt varierende eller forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nedsat leverfunktion inden for 28 dage før dosering (f.eks. infektion med ascites, feber eller aktiv gastrointestinal blødning).
• Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C nedsat leverfunktion), en isoleret aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 5 x den øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin > 2 x ULN på tilmeldingstidspunktet eller en samtidig øget AST og ALT på > 3 x ULN sammen med en total bilirubin på > 2 x ULN. En isoleret stigning i bilirubin hos deltagere med kendt Gilberts syndrom er ikke en grund til udelukkelse.
• Akut leversygdom forårsaget af lægemiddeltoksicitet eller af en infektion.
• Tilstedeværelse af et hepatocellulært karcinom.
• Lever- eller nyretransplantation eller planlagt indenfor de næste 3 måneder ved Screening.
• Modtager nyresubstitutionsterapi.
• Nylig akut eller subakut forværring af nyrefunktionen (f.eks. deltagere med store udsving i kreatininværdier, som vurderet af investigator og dokumenteret inden for 28 dage før screening).
• New York Heart Association funktionelt hjertesvigt klasse III eller intravenøst ​​eller med ustabilt hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse for optimering af hjertesvigtsbehandling, og som endnu ikke er stabile på hjertesvigtsbehandling inden for 6 måneder før screening.
• Unormale hvilende vitale tegn (efter hvile i 10 minutter) på rygliggende systolisk blodtryk > 180 mmHg eller < 100 Hg; eller diastolisk blodtryk > 110 mmHg eller < 50 mmHg.
• Ændring i dosisregime for medicinsk nødvendig medicin inden for 14 dage før dosering.

Kun raske deltagere (kohorte 2)

- Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.

Forudgående/Samtidig terapi

• Brug af stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 28 dage før dosis af zibotentan.
• Anvendelse af fosfatbindere (f.eks. aluminiumhydroxid og calciumcarbonat) og syrereducerende midler såsom cholestyramin/colestipol, ranitidin/nizatidin eller protonpumpehæmmere inden for 3 dage før og 12 timer efter dosering med zibotentan.