Um estudo para avaliar a farmacocinética do zibotentan em participantes com insuficiência hepática moderada e renal moderada

Critério de inclusão:

• Peso corporal de pelo menos 50 kg e índice de massa corporal entre 18 e 35 kg/m^2 (inclusive).
• Mulher sem potencial para engravidar ou homem

Apenas participantes com Insuficiência Hepática Moderada e Insuficiência Renal Moderada (Coorte 1)

• Uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) na faixa de 30 a 45 mL/min/1,73m^2 (inclusive) conforme determinado usando a fórmula Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica, na Triagem. O novo teste para eGFR pode ser repetido duas vezes durante o período de triagem.
• Diagnóstico clínico confirmado de cirrose com ascite ou insuficiência hepática moderada (Childs-Pugh B). Documentos de apoio confirmando a insuficiência hepática do participante devem estar disponíveis. O participante deve ser classificado pelo investigador ou médico habitual como Child-Pugh Classe B ou ter evidência radiográfica ou clínica de ascite de qualquer grau.
• Insuficiência hepática estável (por exemplo, nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais, sintomas ou parâmetros laboratoriais do estado da doença hepática dentro de 28 dias antes da triagem, conforme determinado pelo investigador ou médico habitual).

Apenas participantes saudáveis ​​(coorte 2)

• Participantes que são claramente saudáveis, conforme determinado por avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico e testes laboratoriais clínicos.
• Uma eGFR de ≥ 90 mL/min/1,73m^2 conforme determinado usando a fórmula CKD-EPI na Triagem.
• Nenhuma doença hepática ou renal clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador.

Critério de exclusão:

Condições médicas

• Qualquer evidência de uma doença clinicamente significativa que, na opinião do Investigador, torne indesejável a participação do participante no estudo.
• Histórico de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool nos 6 meses anteriores à visita de triagem. Definição de ingestão excessiva: ingestão média semanal de > 7 drinques/semana para homens ou > 3,5 drinques/semana para mulheres. Uma bebida é equivalente a (16 g de álcool).
• Álcool positivo ou drogas de abuso na Triagem.
• Participantes com histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador, a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao zibotentan.
• Participantes com hipersensibilidade/reação alérgica conhecida ao paracetamol.
• Quaisquer sinais ou confirmação de infecção por doença de coronavírus-19.

Apenas participantes com Insuficiência Hepática Moderada e Insuficiência Renal Moderada (Coorte 1)

• Presença de condições médicas instáveis ​​(por exemplo, diabetes, epilepsia) ou condições psicológicas que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do participante ou a participação bem-sucedida neste estudo.
• Flutuação ou rápida deterioração da função hepática, conforme indicado por forte variação ou piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática dentro de 28 dias antes da administração (por exemplo, infecção de ascite, febre ou sangramento gastrointestinal ativo).
• Insuficiência hepática grave (Insuficiência hepática de Classe C de Child-Pugh), uma aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) isolada > 5 x o limite superior do normal (LSN); ou bilirrubina total > 2 x LSN no momento da inscrição ou um aumento concomitante de AST e ALT de > 3 x LSN junto com uma bilirrubina total de > 2 x LSN. Um aumento isolado da bilirrubina em participantes com síndrome de Gilbert conhecida não é motivo de exclusão.
• Doença hepática aguda causada por toxicidade de drogas ou por uma infecção.
• Presença de carcinoma hepatocelular.
• Transplante hepático ou renal ou planejado nos próximos 3 meses na triagem.
• Recebendo terapia renal substitutiva.
• Deterioração recente da função renal aguda ou subaguda (por exemplo, participantes com grandes flutuações nos valores de creatinina, conforme julgado pelo investigador, e documentado dentro de 28 dias antes da triagem).
• Insuficiência cardíaca funcional Classe III da New York Heart Association ou intravenosa ou com insuficiência cardíaca instável requerendo hospitalização para otimização do tratamento da insuficiência cardíaca e que ainda não estão estáveis ​​na terapia para insuficiência cardíaca dentro de 6 meses antes da triagem.
• Sinais vitais anormais em repouso (após 10 minutos de repouso) de pressão arterial sistólica supina > 180 mmHg ou < 100 Hg; ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg ou < 50 mmHg.
• Mudança no regime de dosagem de medicação medicamente necessária dentro de 14 dias antes da dosagem.

Apenas participantes saudáveis ​​(coorte 2)

- Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do Investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.

Terapia Prévia/Concomitante

• Uso de inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A4 dentro de 28 dias antes da dose de zibotentan.
• Uso de aglutinantes de fosfato (por exemplo, hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio) e agentes redutores de ácido, como colestiramina/colestipol, ranitidina/nizatidina ou inibidores da bomba de prótons 3 dias antes e 12 horas após a administração de zibotentan.