Uno studio per valutare la farmacocinetica dello zibotentan nei partecipanti con moderata compromissione epatica e moderata insufficienza renale

Criterio di inclusione:

• Peso corporeo di almeno 50 kg e indice di massa corporea compreso tra 18 e 35 kg/m^2 (inclusi).
• Femmina non potenzialmente fertile o maschio

Partecipanti solo con compromissione epatica moderata e compromissione renale moderata (Coorte 1)

• Una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) compresa tra 30 e 45 ml/min/1,73 m^2 (incluso) come determinato utilizzando la formula della collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica, allo screening. La ripetizione del test per l'eGFR può essere ripetuta due volte durante il periodo di screening.
• Diagnosi clinica confermata di cirrosi con ascite o insufficienza epatica moderata (Childs-Pugh B). Devono essere disponibili documenti giustificativi che confermino l'insufficienza epatica del partecipante. Il partecipante deve essere classificato dall'investigatore o dal medico abituale come Child-Pugh Classe B o avere evidenza radiografica o clinica di ascite di qualsiasi grado.
• Compromissione epatica stabile (p. es., nessun cambiamento clinicamente significativo di segni, sintomi o parametri di laboratorio dello stato della malattia epatica entro 28 giorni prima dello screening, come determinato dallo sperimentatore o dal medico abituale).

Solo partecipanti sani (coorte 2)

• - Partecipanti che sono apertamente sani come determinato dalla valutazione medica tra cui anamnesi, esame fisico e test clinici di laboratorio.
• Un eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 come determinato utilizzando la formula CKD-EPI allo Screening.
• Nessuna malattia epatica o renale clinicamente significativa secondo il giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche

• Qualsiasi evidenza di una malattia clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio.
• Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol nei 6 mesi precedenti la visita di screening. Definizione di assunzione eccessiva: un'assunzione settimanale media di >7 drink/settimana per gli uomini o > 3,5 drink/settimana per le donne. Una bevanda equivale a (16 g di alcol).
• Positivo all'abuso di alcol o droghe allo Screening.
• - Partecipanti con una storia di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore, a farmaci con struttura chimica o classe simile allo zibotentan.
• Partecipanti con nota ipersensibilità/reazione allergica al paracetamolo.
• Eventuali segni o conferme di infezione da coronavirus disease-19.

Partecipanti solo con compromissione epatica moderata e compromissione renale moderata (Coorte 1)

• Presenza di condizioni mediche instabili (ad es. Diabete, epilessia) o psicologiche che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del partecipante o la partecipazione di successo a questo studio.
• Funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento, come indicato da una forte variazione o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di insufficienza epatica nei 28 giorni precedenti la somministrazione (ad es. infezione da ascite, febbre o sanguinamento gastrointestinale attivo).
• Compromissione epatica grave (compromissione epatica di classe C di Child-Pugh), un'aspartato aminotransferasi isolata (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale > 2 x ULN al momento dell'arruolamento o un concomitante aumento di AST e ALT > 3 x ULN insieme a una bilirubina totale > 2 x ULN. Un aumento isolato della bilirubina nei partecipanti con sindrome di Gilbert nota non è motivo di esclusione.
• Malattia epatica acuta causata dalla tossicità del farmaco o da un'infezione.
• Presenza di un carcinoma epatocellulare.
• Trapianto di fegato o rene o pianificato entro i prossimi 3 mesi allo Screening.
• Ricezione di terapia renale sostitutiva.
• - Recente deterioramento della funzione renale acuta o subacuta (p. es., partecipanti con ampie fluttuazioni dei valori di creatinina, come giudicato dallo sperimentatore e documentato entro 28 giorni prima dello screening).
• Insufficienza cardiaca funzionale di classe III della New York Heart Association o per via endovenosa o con insufficienza cardiaca instabile che richiede il ricovero in ospedale per l'ottimizzazione del trattamento dell'insufficienza cardiaca e che non sono ancora stabili sulla terapia dell'insufficienza cardiaca entro 6 mesi prima dello screening.
• Segni vitali a riposo anormali (dopo un riposo di 10 minuti) di pressione arteriosa sistolica in posizione supina > 180 mmHg o < 100 Hg; o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg o < 50 mmHg.
• Modifica del regime posologico dei farmaci richiesti dal punto di vista medico nei 14 giorni precedenti la somministrazione.

Solo partecipanti sani (coorte 2)

- Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.

Terapia precedente/concomitante

• Uso di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A4 nei 28 giorni precedenti la somministrazione della dose di zibotentan.
• Uso di chelanti del fosfato (p. es., idrossido di alluminio e carbonato di calcio) e agenti riducenti l'acidità come colestiramina/colestipolo, ranitidina/nizatidina o inibitori della pompa protonica nei 3 giorni precedenti e nelle 12 ore successive alla somministrazione di zibotentan.