Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Zibotentan bei Teilnehmern mit mäßiger Leber- und mäßiger Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Körpergewicht von mindestens 50 kg und Body-Mass-Index im Bereich von 18 bis 35 kg/m^2 (einschließlich).
• Frau im nicht gebärfähigen Alter oder Mann

Nur Teilnehmer mit mäßiger Leberfunktionsstörung und mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kohorte 1)

• Eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) im Bereich von 30 bis 45 ml/min/1,73 m^2 (einschließlich) wie unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Formel beim Screening bestimmt. Der erneute Test auf eGFR kann während des Screening-Zeitraums zweimal wiederholt werden.
• Bestätigte klinische Diagnose einer Zirrhose mit entweder Aszites oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Childs-Pugh B). Belege, die die Leberfunktionsstörung des Teilnehmers bestätigen, müssen verfügbar sein. Der Teilnehmer muss vom Prüfarzt oder üblichen Arzt als Child-Pugh-Klasse B eingestuft werden oder röntgenologische oder klinische Beweise für Aszites jeglichen Grades haben.
• Stabile Leberfunktionsstörung (z. B. keine klinisch signifikante Veränderung der Anzeichen, Symptome oder Laborparameter des Lebererkrankungsstatus innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening, wie vom Prüfarzt oder Hausarzt festgestellt).

Nur gesunde Teilnehmer (Kohorte 2)

• Teilnehmer, die laut medizinischer Untersuchung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und klinischer Labortests, offensichtlich gesund sind.
• Eine eGFR von ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 wie unter Verwendung der CKD-EPI-Formel beim Screening bestimmt.
• Keine klinisch signifikante Leber- oder Nierenerkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt.

Ausschlusskriterien:

Krankheiten

• Jeglicher Hinweis auf eine klinisch signifikante Krankheit, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Teilnehmer unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch. Definition einer übermäßigen Einnahme: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >7 Getränken/Woche für Männer oder >3,5 Getränke/Woche für Frauen. Ein Getränk entspricht (16 g Alkohol).
• Positiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch beim Screening.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von schwerer Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltender klinisch bedeutsamer Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Ermittler beurteilt, gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Zibotentan.
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit/allergischer Reaktion auf Paracetamol.
• Jegliche Anzeichen oder Bestätigung einer Coronavirus-Krankheit-19-Infektion.

Nur Teilnehmer mit mäßiger Leberfunktionsstörung und mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kohorte 1)

• Vorhandensein von instabilen medizinischen (z. B. Diabetes, Epilepsie) oder psychischen Zuständen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers oder eine erfolgreiche Teilnahme an dieser Studie gefährden würden.
• Schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, angezeigt durch stark variierende oder sich verschlechternde klinische und/oder laborchemische Anzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb von 28 Tagen vor der Einnahme (z. B. Aszitesinfektion, Fieber oder aktive gastrointestinale Blutung).
• Schwere Leberfunktionsstörung (Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C), eine isolierte Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 x die obere Grenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN zum Zeitpunkt der Einschreibung oder ein gleichzeitiger Anstieg von AST und ALT von > 3 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von > 2 x ULN. Ein isolierter Bilirubinanstieg bei Teilnehmern mit bekanntem Gilbert-Syndrom ist kein Ausschlussgrund.
• Akute Lebererkrankung, die durch Arzneimitteltoxizität oder durch eine Infektion verursacht wird.
• Vorhandensein eines hepatozellulären Karzinoms.
• Leber- oder Nierentransplantation oder innerhalb der nächsten 3 Monate beim Screening geplant.
• Erhalten einer Nierenersatztherapie.
• Kürzliche akute oder subakute Verschlechterung der Nierenfunktion (z. B. Teilnehmer mit großen Schwankungen der Kreatininwerte, wie vom Prüfarzt beurteilt und innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening dokumentiert).
• Funktionelle Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder intravenös oder mit instabiler Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt zur Optimierung der Behandlung der Herzinsuffizienz erfordert und die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening noch nicht stabil auf die Therapie der Herzinsuffizienz eingestellt sind.
• Abnorme Ruhe-Vitalzeichen (nach 10 Minuten Ruhe) von systolischem Blutdruck im Liegen > 180 mmHg oder < 100 Hg; oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg oder < 50 mmHg.
• Änderung des Dosierungsschemas medizinisch erforderlicher Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Einnahme.

Nur gesunde Teilnehmer (Kohorte 2)

- Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Ermittlers entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.

Vorherige/begleitende Therapie

• Anwendung starker oder mäßiger Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 28 Tagen vor der Gabe von Zibotentan.
• Anwendung von Phosphatbindern (z. B. Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat) und säurereduzierenden Mitteln wie Cholestyramin/Colestipol, Ranitidin/Nizatidin oder Protonenpumpenhemmern innerhalb von 3 Tagen vor und 12 Stunden nach der Gabe von Zibotentan.