Studie k posouzení farmakokinetiky zibotentanu u účastníků se středně závažným jaterním a středně závažným poškozením ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Tělesná hmotnost alespoň 50 kg a index tělesné hmotnosti v rozmezí 18 až 35 kg/m^2 (včetně).
• Neplodná žena nebo muž

Pouze účastníci se středně těžkou poruchou funkce jater a středně těžkou poruchou funkce ledvin (Kohorta 1)

• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) v rozmezí 30 až 45 ml/min/1,73 m^2 (včetně), jak je stanoveno pomocí vzorce pro spolupráci při epidemiologii chronického onemocnění ledvin při screeningu. Opakované testování na eGFR může být během screeningového období opakováno dvakrát.
• Potvrzená klinická diagnóza cirhózy s ascitem nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Childs-Pugh B). Musí být k dispozici podpůrné dokumenty potvrzující postižení jater účastníka. Účastník musí být klasifikován zkoušejícím nebo obvyklým lékařem jako Child-Pugh Třída B nebo musí mít radiografický či klinický průkaz ascitu jakéhokoli stupně.
• Stabilní poškození jater (např. žádná klinicky významná změna ve známkách, příznacích nebo laboratorních parametrech stavu jaterního onemocnění během 28 dnů před screeningem, jak stanoví zkoušející nebo obvyklý lékař).

Pouze zdraví účastníci (Kohorta 2)

• Účastníci, kteří jsou zjevně zdraví podle lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření a klinických laboratorních testů.
• eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 jak bylo stanoveno pomocí vzorce CKD-EPI při screeningu.
• Žádné klinicky významné onemocnění jater nebo ledvin, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky

• Jakýkoli důkaz klinicky významného onemocnění, který podle názoru zkoušejícího činí pro účastníka nežádoucí účast ve studii.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu během 6 měsíců před návštěvou screeningu. Definice nadměrného příjmu: průměrný týdenní příjem >7 nápojů/týden u mužů nebo > 3,5 nápojů/týden u žen. Jeden nápoj odpovídá (16 g alkoholu).
• Pozitivní zneužívání alkoholu nebo drog při screeningu.
• Účastníci s anamnézou těžké alergie/přecitlivělosti nebo pokračující klinicky významné alergie/přecitlivělosti, podle posouzení zkoušejícího, na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako zibotentan.
• Účastníci se známou přecitlivělostí/alergickou reakcí na paracetamol.
• Jakékoli známky nebo potvrzení infekce koronavirovým onemocněním-19.

Pouze účastníci se středně těžkou poruchou funkce jater a středně těžkou poruchou funkce ledvin (Kohorta 1)

• Přítomnost nestabilního zdravotního stavu (např. diabetes, epilepsie) nebo psychologického stavu, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost účastníka nebo úspěšnou účast v této studii.
• Kolísající nebo rychle se zhoršující funkce jater, jak je indikováno výraznými změnami nebo zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek jaterního poškození během 28 dnů před podáním (např. infekce ascitu, horečka nebo aktivní gastrointestinální krvácení).
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C Poškození jater), izolovaná aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 5 x horní hranice normy (ULN); nebo celkový bilirubin > 2 x ULN v době zařazení nebo současné zvýšení AST a ALT > 3 x ULN spolu s celkovým bilirubinem > 2 x ULN. Izolované zvýšení bilirubinu u účastníků se známým Gilbertovým syndromem není důvodem k vyloučení.
• Akutní onemocnění jater způsobené toxicitou léků nebo infekcí.
• Přítomnost hepatocelulárního karcinomu.
• Transplantace jater nebo ledvin nebo plánovaná během následujících 3 měsíců při screeningu.
• Příjem renální substituční terapie.
• Nedávné akutní nebo subakutní zhoršení funkce ledvin (např. účastníci s velkými fluktuacemi hodnot kreatininu, jak bylo posouzeno zkoušejícím, a dokumentováno během 28 dnů před screeningem).
• Funkční srdeční selhání třídy III podle New York Heart Association nebo intravenózní nebo s nestabilním srdečním selháním vyžadujícím hospitalizaci pro optimalizaci léčby srdečního selhání a kteří ještě nejsou stabilní na léčbě srdečního selhání během 6 měsíců před screeningem.
• Abnormální klidové vitální známky (po 10 minutovém klidu) systolický krevní tlak vleže > 180 mmHg nebo < 100 Hg; nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg nebo < 50 mmHg.
• Změna dávkovacího režimu lékařsky požadované medikace během 14 dnů před podáním dávky.

Pouze zdraví účastníci (Kohorta 2)

- Anamnéza jakéhokoli klinicky závažného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může buď vystavit subjekt riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie.

Předcházející/souběžná terapie

• Použití silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 28 dnů před dávkou zibotanu.
• Použití fosfátových pojiv (např. hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý) a činidel snižujících kyseliny, jako je cholestyramin/colestipol, ranitidin/nizatidin nebo inhibitory protonové pumpy, během 3 dnů před a 12 hodin po podání zibotentanu.