Tutkimus Zibotentanin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on kohtalainen maksan ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta

Sisällyttämiskriteerit:

• Paino vähintään 50 kg ja painoindeksi välillä 18-35 kg/m^2 (mukaan lukien).
• Naaras, joka ei ole raskaana tai mies

Osallistujat, joilla on vain kohtalainen maksan vajaatoiminta ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kohortti 1)

• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on 30-45 ml/min/1,73 m^2 (mukaan lukien) määritettynä käyttämällä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration -kaavaa seulonnassa. eGFR-testaus voidaan toistaa kahdesti seulontajakson aikana.
• Vahvistettu kliininen diagnoosi kirroosista, johon liittyy joko askites tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Childs-Pugh B). Todisteet, jotka vahvistavat osallistujan maksan vajaatoiminnan, on oltava saatavilla. Tutkijan tai tavanomaisen lääkärin on luokiteltava osallistuja Child-Pugh-luokkaan B tai hänellä on röntgenkuvaus tai kliininen näyttö mistä tahansa askitesesta.
• Stabiili maksan vajaatoiminta (esim. ei kliinisesti merkitseviä muutoksia maksasairauden tilan merkeissä, oireissa tai laboratorioparametreissa 28 päivän aikana ennen seulontaa tutkijan tai tavanomaisen lääkärin määrittämänä).

Vain terveet osallistujat (kohortti 2)

• Osallistujat, jotka ovat selvästi terveitä lääketieteellisen arvioinnin mukaan, mukaan lukien sairaushistoria, lääkärintarkastus ja kliiniset laboratoriotutkimukset.
• eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 määritettynä käyttämällä CKD-EPI-kaavaa seulonnassa.
• Ei kliinisesti merkittävää maksa- tai munuaissairautta tutkijan arvioiden mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

Lääketieteelliset olosuhteet

• Kaikki todisteet kliinisesti merkittävästä sairaudesta, jotka tutkijan mielestä tekevät osallistujan ei-toivottavan tutkimukseen osallistumisen.
• Alkoholin väärinkäyttö tai liiallinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä. Liiallisen saannin määritelmä: keskimääräinen viikoittainen saanti > 7 juomaa/viikko miehillä tai > 3,5 annosta/viikko naisilla. Yksi juoma vastaa (16 g alkoholia).
• Positiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö seulonnassa.
• Osallistujat, joilla on ollut tutkijan arvioiden vaikea allergia/yliherkkyys tai jatkuva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin tsibotentaanilla.
• Osallistujat, joilla on tunnettu yliherkkyys/allerginen reaktio parasetamolille.
• Kaikki merkit tai vahvistukset koronavirustauti-19-infektiosta.

Osallistujat, joilla on vain kohtalainen maksan vajaatoiminta ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kohortti 1)

• Epästabiilien lääketieteellisten (esim. diabetes, epilepsia) tai psyykkisten tilojen esiintyminen, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat osallistujan turvallisuuden tai onnistuneen osallistumisen tähän tutkimukseen.
• Vaihteleva tai nopeasti heikkenevä maksan toiminta, jonka osoittavat maksan vajaatoiminnan kliiniset ja/tai laboratoriomerkit voimakkaasti vaihtelevat tai pahenevat 28 päivän aikana ennen annostelua (esim. askites-infektio, kuume tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto).
• Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C maksan vajaatoiminta), eristetty aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 5 x normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini > 2 x ULN ilmoittautumishetkellä tai samanaikaisesti kohonnut ASAT ja ALAT > 3 x ULN sekä kokonaisbilirubiini > 2 x ULN. Yksittäinen bilirubiinin nousu potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, ei ole syy poissulkemiseen.
• Lääkemyrkytyksen tai infektion aiheuttama akuutti maksasairaus.
• Hepatosellulaarisen karsinooman esiintyminen.
• Maksan tai munuaisensiirto tai suunniteltu seuraavan 3 kuukauden aikana seulonnassa.
• Munuaiskorvaushoidon saaminen.
• Äskettäinen akuutti tai subakuutti munuaisten toiminnan heikkeneminen (esim. osallistujat, joilla on suuria kreatiniiniarvojen vaihteluita tutkijan arvioiden ja dokumenttien mukaan 28 päivän sisällä ennen seulontaa).
• New York Heart Associationin toiminnallinen sydämen vajaatoiminta, luokka III tai suonensisäinen tai epävakaa sydämen vajaatoiminta, joka vaatii sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan optimoimiseksi ja jotka eivät ole vielä vakaat sydämen vajaatoiminnan hoidossa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Epänormaalit levossa olevat elintoiminnot (10 minuutin levon jälkeen) systolinen verenpaine makuulla > 180 mmHg tai < 100 Hg; tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg tai < 50 mmHg.
• Lääketieteellisesti vaaditun lääkkeen annostusohjelman muutos 14 päivän sisällä ennen annostelua.

Vain terveet osallistujat (kohortti 2)

- Aiemmat kliinisesti tärkeät sairaudet tai häiriöt, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat joko vaarantaa kohteen tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai osallistujan kykyyn osallistua tutkimukseen.

Aikaisempi/samaaikainen hoito

• Vahvojen tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien tai indusoijien käyttö 28 päivän aikana ennen tsibotentaanin annosta.
• Fosfaattia sitovien aineiden (esim. alumiinihydroksidin ja kalsiumkarbonaatin) ja happoa vähentävien aineiden, kuten kolestyramiinin/kolestipolin, ranitidiinin/nitsatidiinin tai protonipumpun estäjien käyttö 3 päivää ennen ja 12 tuntia tsibotentaanin annostelun jälkeen.