Een studie om de farmacokinetiek van zibotentan te beoordelen bij deelnemers met matige lever- en matige nierinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

• Lichaamsgewicht van minimaal 50 kg en body mass index tussen 18 en 35 kg/m^2 (inclusief).
• Vrouw die niet zwanger kan worden of man

Alleen deelnemers met matige leverfunctiestoornis en matige nierfunctiestoornis (cohort 1)

• Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in het bereik van 30 tot 45 ml/min/1,73 m^2 (inclusief) zoals bepaald met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formule, bij Screening. Opnieuw testen op eGFR kan tweemaal worden herhaald tijdens de screeningperiode.
• Bevestigde klinische diagnose van cirrose met ascites of matige leverfunctiestoornis (Childs-Pugh B). Ondersteunende documenten die de leverfunctiestoornis van de deelnemer bevestigen, moeten beschikbaar zijn. De deelnemer moet door de onderzoeker of gebruikelijke beoefenaar zijn geclassificeerd als Child-Pugh klasse B of met radiografisch of klinisch bewijs van ascites van welke graad dan ook.
• Stabiele leverfunctiestoornis (bijv. geen klinisch significante verandering in tekenen, symptomen of laboratoriumparameters van de status van leverziekte binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening, zoals bepaald door de onderzoeker of gebruikelijke behandelaar).

Alleen gezonde deelnemers (cohort 2)

• Deelnemers die openlijk gezond zijn, zoals bepaald door medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumtests.
• Een eGFR van ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 zoals bepaald met behulp van de CKD-EPI-formule bij Screening.
• Geen klinisch significante lever- of nierziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden

• Elk bewijs van een klinisch significante ziekte die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de deelnemer om deel te nemen aan het onderzoek.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek. Definitie overmatige inname: een gemiddelde wekelijkse inname van >7 drankjes/week voor mannen of >3,5 drankjes/week voor vrouwen. Eén drankje is gelijk aan (16 g alcohol).
• Positieve alcohol- of drugsmisbruik bij screening.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als zibotentan.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid/allergische reactie op paracetamol.
• Alle tekenen of bevestiging van infectie met coronavirusziekte-19.

Alleen deelnemers met matige leverfunctiestoornis en matige nierfunctiestoornis (cohort 1)

• Aanwezigheid van onstabiele medische (bijv. diabetes, epilepsie) of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of succesvolle deelname aan dit onderzoek in gevaar zouden kunnen brengen.
• Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie, zoals aangegeven door sterk variërende of verslechterende klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverinsufficiëntie binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering (bijv. infectie van ascites, koorts of actieve gastro-intestinale bloeding).
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C leverfunctiestoornis), een geïsoleerde aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT)> 5 x de bovengrens van normaal (ULN); of totaal bilirubine > 2 x ULN op het moment van inschrijving of een gelijktijdige verhoogde ASAT en ALAT van > 3 x de ULN samen met een totaal bilirubine van > 2 x ULN. Een geïsoleerde toename van bilirubine bij deelnemers met bekend syndroom van Gilbert is geen reden voor uitsluiting.
• Acute leverziekte veroorzaakt door geneesmiddeltoxiciteit of door een infectie.
• Aanwezigheid van een hepatocellulair carcinoom.
• Lever- of niertransplantatie of gepland binnen de komende 3 maanden bij Screening.
• Nierfunctievervangende therapie krijgen.
• Recente acute of subacute verslechtering van de nierfunctie (bijv. deelnemers met grote fluctuaties in creatininewaarden, zoals beoordeeld door de onderzoeker en gedocumenteerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening).
• Functioneel hartfalen van de New York Heart Association Klasse III of intraveneus of met onstabiel hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is voor optimalisatie van de behandeling van hartfalen en die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening nog niet stabiel zijn op hartfalentherapie.
• Abnormale vitale functies in rust (na 10 minuten rust) van systolische bloeddruk in rugligging> 180 mmHg of < 100 Hg; of diastolische bloeddruk> 110 mmHg of < 50 mmHg.
• Wijziging van het doseringsregime van medisch noodzakelijke medicatie binnen 14 dagen voor toediening.

Alleen gezonde deelnemers (cohort 2)

- Geschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.

Voorafgaande/gelijktijdige therapie

• Gebruik van sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4 binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosis zibotentan.
• Gebruik van fosfaatbinders (bijv. aluminiumhydroxide en calciumcarbonaat) en zuurreducerende middelen zoals colestyramine/colestipol, ranitidine/nizatidine of protonpompremmers binnen 3 dagen vóór en 12 uur na toediening van zibotentan.