Un estudio para evaluar la farmacocinética de Zibotentan en participantes con insuficiencia hepática moderada y renal moderada

Criterios de inclusión:

• Peso corporal de al menos 50 kg e índice de masa corporal dentro del rango de 18 y 35 kg/m^2 (inclusive).
• Mujer en edad fértil o hombre

Participantes con insuficiencia hepática moderada e insuficiencia renal moderada únicamente (Cohorte 1)

• Una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en el rango de 30 a 45 ml/min/1,73 m^2 (inclusive) según lo determinado mediante la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas, en la Selección. La nueva prueba de eGFR se puede repetir dos veces durante el Período de selección.
• Diagnóstico clínico confirmado de cirrosis con ascitis o insuficiencia hepática moderada (Childs-Pugh B). Deben estar disponibles los documentos de respaldo que confirmen la insuficiencia hepática del participante. El participante debe estar clasificado por el investigador o médico habitual como Child-Pugh Clase B o tener evidencia radiográfica o clínica de ascitis de cualquier grado.
• Insuficiencia hepática estable (p. ej., sin cambios clínicamente significativos en los signos, síntomas o parámetros de laboratorio del estado de la enfermedad hepática en los 28 días anteriores a la Selección, según lo determine el Investigador o el médico habitual).

Solo participantes sanos (cohorte 2)

• Participantes que están manifiestamente sanos según lo determinado por una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio clínico.
• Una eGFR de ≥ 90 mL/min/1.73m^2 según lo determinado mediante la fórmula CKD-EPI en la selección.
• Sin enfermedad hepática o renal clínicamente significativa según lo juzgado por el investigador.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas

• Cualquier evidencia de una enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del Investigador, hace que no sea deseable que el participante participe en el estudio.
• Antecedentes de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol en los 6 meses anteriores a la visita de selección. Definición de ingesta excesiva: una ingesta semanal media de > 7 bebidas/semana para hombres o > 3,5 bebidas/semana para mujeres. Una bebida equivale a (16 g de alcohol).
• Alcohol o droga de abuso positivo en la selección.
• Participantes con antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador, a medicamentos con una estructura química o clase similar a zibotentan.
• Participantes con hipersensibilidad/reacción alérgica conocida al paracetamol.
• Cualquier signo o confirmación de infección por enfermedad por coronavirus-19.

Participantes con insuficiencia hepática moderada e insuficiencia renal moderada únicamente (Cohorte 1)

• Presencia de condiciones médicas (p. ej., diabetes, epilepsia) o psicológicas inestables que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del participante o su participación exitosa en este estudio.
• Función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente, según lo indicado por una gran variación o empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática dentro de los 28 días anteriores a la dosificación (p. ej., infección de ascitis, fiebre o hemorragia gastrointestinal activa).
• Insuficiencia hepática grave (insuficiencia hepática de clase C de Child-Pugh), una aspartato aminotransferasa aislada (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior normal (ULN); o bilirrubina total > 2 x ULN en el momento de la inscripción o un aumento simultáneo de AST y ALT de > 3 x ULN junto con una bilirrubina total de > 2 x ULN. Un aumento aislado de la bilirrubina en participantes con síndrome de Gilbert conocido no es motivo de exclusión.
• Enfermedad hepática aguda causada por toxicidad de fármacos o por una infección.
• Presencia de un carcinoma hepatocelular.
• Trasplante hepático o renal o planeado dentro de los próximos 3 meses en la selección.
• Recibir terapia de reemplazo renal.
• Deterioro reciente de la función renal aguda o subaguda (p. ej., participantes con grandes fluctuaciones de los valores de creatinina, según lo juzgado por el investigador, y documentado dentro de los 28 días anteriores a la selección).
• Insuficiencia cardíaca funcional clase III o intravenosa de la New York Heart Association o con insuficiencia cardíaca inestable que requiera hospitalización para optimizar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y que aún no estén estables con la terapia para la insuficiencia cardíaca dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Signos vitales anormales en reposo (después de descansar durante 10 minutos) de presión arterial sistólica en decúbito supino > 180 mmHg o < 100 Hg; o presión arterial diastólica > 110 mmHg o < 50 mmHg.
• Cambio en el régimen de dosis de medicamentos médicamente requeridos dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.

Solo participantes sanos (cohorte 2)

- Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante que, en opinión del Investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del participante para participar en el estudio.

Terapia previa/concomitante

• Uso de inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 dentro de los 28 días anteriores a la dosis de zibotentan.
• Uso de quelantes de fosfato (por ejemplo, hidróxido de aluminio y carbonato de calcio) y agentes reductores de ácido como colestiramina/colestipol, ranitidina/nizatidina o inhibidores de la bomba de protones dentro de los 3 días antes y 12 horas después de la dosificación con zibotentan.