En studie för att utvärdera Zibotentans farmakokinetik hos deltagare med måttligt nedsatt lever- och njurfunktion

Inklusionskriterier:

• Kroppsvikt på minst 50 kg och kroppsmassaindex inom intervallet 18 och 35 kg/m^2 (inklusive).
• Kvinna i icke-fertil ålder eller man

Endast deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion och måttligt nedsatt njurfunktion (kohort 1)

• En uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) i intervallet 30 till 45 ml/min/1,73 m^2 (inklusive) som fastställts med hjälp av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formeln, vid screening. Omtestning för eGFR kan upprepas två gånger under screeningperioden.
• Bekräftad klinisk diagnos av cirros med antingen ascites eller måttligt nedsatt leverfunktion (Childs-Pugh B). Stöddokument som bekräftar deltagarens leverfunktionsnedsättning måste finnas tillgängliga. Deltagaren måste klassificeras av utredaren eller vanlig läkare som Child-Pugh klass B eller ha röntgenologiska eller kliniska bevis på ascites av någon grad.
• Stabil leverfunktionsnedsättning (t.ex. ingen kliniskt signifikant förändring av tecken, symtom eller laboratorieparametrar för leversjukdomsstatus inom 28 dagar före screening, enligt bestämt av utredaren eller vanlig läkare).

Endast friska deltagare (Kohort 2)

• Deltagare som är öppet friska enligt medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning och kliniska laboratorietester.
• En eGFR på ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 bestämt med användning av CKD-EPI-formeln vid screening.
• Ingen kliniskt signifikant lever- eller njursjukdom enligt bedömningen av utredaren.

Exklusions kriterier:

Medicinska tillstånd

• Eventuella tecken på en kliniskt signifikant sjukdom som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för deltagaren att delta i studien.
• Historik om alkoholmissbruk eller överdrivet intag av alkohol inom 6 månader före screeningbesöket. Definition av överdrivet intag: ett genomsnittligt veckointag på >7 drinkar/vecka för män eller > 3,5 drinkar/vecka för kvinnor. En drink motsvarar (16 g alkohol).
• Positiv alkohol- eller drogmissbruk vid screening.
• Deltagare med en historia av allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren, mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som zibotentan.
• Deltagare med känd överkänslighet/allergisk reaktion mot paracetamol.
• Eventuella tecken eller bekräftelser på infektion med coronavirus sjukdom-19.

Endast deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion och måttligt nedsatt njurfunktion (kohort 1)

• Förekomst av instabila medicinska (t.ex. diabetes, epilepsi) eller psykologiska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra deltagarens säkerhet eller framgångsrika deltagande i denna studie.
• Fluktuerande eller snabbt försämrad leverfunktion, vilket indikeras av kraftigt varierande eller försämring av kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på nedsatt leverfunktion inom 28 dagar före dosering (t.ex. infektion av ascites, feber eller aktiv gastrointestinal blödning).
• Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C nedsatt leverfunktion), ett isolerat aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 5 x den övre normalgränsen (ULN); eller totalt bilirubin > 2 x ULN vid tidpunkten för inskrivningen eller en samtidig ökad AST och ALAT på > 3 x ULN tillsammans med ett totalt bilirubin på > 2 x ULN. En isolerad ökning av bilirubin hos deltagare med känt Gilberts syndrom är inte ett skäl för uteslutning.
• Akut leversjukdom orsakad av läkemedelstoxicitet eller av en infektion.
• Förekomst av ett hepatocellulärt karcinom.
• Lever- eller njurtransplantation eller planerad inom de närmaste 3 månaderna vid Screening.
• Får njurersättningsterapi.
• Nyligen försämrad akut eller subakut njurfunktion (t.ex. deltagare med stora fluktuationer i kreatininvärden, enligt bedömningen av utredaren och dokumenterad inom 28 dagar före screening).
• New York Heart Association funktionell hjärtsvikt klass III eller intravenöst eller med instabil hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse för optimering av hjärtsviktsbehandling och som ännu inte är stabila på hjärtsviktsbehandling inom 6 månader före screening.
• Onormala vitala tecken i vila (efter vila i 10 minuter) av systoliskt blodtryck i liggande > 180 mmHg eller < 100 Hg; eller diastoliskt blodtryck > 110 mmHg eller < 50 mmHg.
• Ändring av dosregim för medicinskt erforderlig medicin inom 14 dagar före dosering.

Endast friska deltagare (Kohort 2)

- Historik om någon kliniskt viktig sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan sätta försökspersonen i riskzonen på grund av deltagande i studien, eller påverka resultaten eller deltagarens förmåga att delta i studien.

Tidigare/Samtidig terapi

• Användning av starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4 inom 28 dagar före dos av zibotentan.
• Användning av fosfatbindare (t.ex. aluminiumhydroxid och kalciumkarbonat) och syrareducerande medel som kolestyramin/kolestipol, ranitidin/nizatidin eller protonpumpshämmare inom 3 dagar före och 12 timmar efter dosering med zibotentan.