En studie for å vurdere Zibotentans farmakokinetikk hos deltakere med moderat lever- og moderat nedsatt nyrefunksjon

Inklusjonskriterier:

• Kroppsvekt på minst 50 kg og kroppsmasseindeks innenfor området 18 og 35 kg/m^2 (inkludert).
• Kvinne av ikke-fertil alder eller mann

Kun deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon og moderat nedsatt nyrefunksjon (Kohort 1)

• En estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) i området 30 til 45 ml/min/1,73 m^2 (inkludert) som bestemt ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formelen, ved screening. Retesting for eGFR kan gjentas to ganger i løpet av screeningsperioden.
• Bekreftet klinisk diagnose av cirrhose med enten ascites eller moderat nedsatt leverfunksjon (Childs-Pugh B). Støttedokumenter som bekrefter deltakerens nedsatte leverfunksjon må være tilgjengelig. Deltakeren må klassifiseres av etterforskeren eller vanlig behandler som Child-Pugh klasse B eller ha radiografisk eller klinisk bevis på ascites av en hvilken som helst grad.
• Stabil nedsatt leverfunksjon (f.eks. ingen klinisk signifikant endring i tegn, symptomer eller laboratorieparametere for leversykdomsstatus innen 28 dager før screening, som bestemt av etterforsker eller vanlig behandler).

Kun friske deltakere (Kohort 2)

• Deltakere som er åpenlyst friske som bestemt av medisinsk evaluering, inkludert medisinsk historie, fysisk undersøkelse og kliniske laboratorietester.
• En eGFR på ≥ 90 ml/min/1,73 m^2 som bestemt ved bruk av CKD-EPI-formelen ved screening.
• Ingen klinisk signifikant lever- eller nyresykdom som bedømt av etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand

• Eventuelle bevis på en klinisk signifikant sykdom som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for deltakeren å delta i studien.
• Historie om alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol innen 6 måneder før screeningbesøket. Definisjon av overdreven inntak: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >7 drinker/uke for menn eller >3,5 drinker/uke for kvinner. En drink tilsvarer (16 g alkohol).
• Positiv alkohol- eller narkotikamisbruk ved screening.
• Deltakere med en historie med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren, overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som zibotentan.
• Deltakere med kjent overfølsomhet/allergisk reaksjon mot paracetamol.
• Eventuelle tegn eller bekreftelser på koronavirus sykdom-19-infeksjon.

Kun deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon og moderat nedsatt nyrefunksjon (Kohort 1)

• Tilstedeværelse av ustabile medisinske (f.eks. diabetes, epilepsi) eller psykologiske tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, ville kompromittere deltakerens sikkerhet eller vellykkede deltakelse i denne studien.
• Varierende eller raskt forverret leverfunksjon, som indikert ved sterkt varierende eller forverring av kliniske og/eller laboratorietegn på nedsatt leverfunksjon innen 28 dager før dosering (f.eks. infeksjon av ascites, feber eller aktiv gastrointestinal blødning).
• Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C nedsatt leverfunksjon), en isolert aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 5 x øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin > 2 x ULN ved registrering eller samtidig økt AST og ALAT på > 3 x ULN sammen med total bilirubin på > 2 x ULN. En isolert økning i bilirubin hos deltakere med kjent Gilberts syndrom er ikke en grunn til ekskludering.
• Akutt leversykdom forårsaket av legemiddeltoksisitet eller av en infeksjon.
• Tilstedeværelse av et hepatocellulært karsinom.
• Lever- eller nyretransplantasjon eller planlagt innen de neste 3 månedene ved Screening.
• Får nyreerstatningsterapi.
• Nylig akutt eller subakutt forverring av nyrefunksjonen (f.eks. deltakere med store fluktuasjoner i kreatininverdier, vurdert av etterforskeren og dokumentert innen 28 dager før screening).
• New York Heart Association funksjonell hjertesvikt klasse III eller intravenøs eller med ustabil hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse for optimalisering av hjertesviktbehandling og som ennå ikke er stabile på hjertesviktbehandling innen 6 måneder før screening.
• Unormale vitale tegn i hvile (etter hvile i 10 minutter) på liggende systolisk blodtrykk > 180 mmHg eller < 100 Hg; eller diastolisk blodtrykk > 110 mmHg eller < 50 mmHg.
• Endring i doseregime for medisinsk nødvendig medisin innen 14 dager før dosering.

Kun friske deltakere (Kohort 2)

- Historie om enhver klinisk viktig sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette forsøkspersonen i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller deltakerens evne til å delta i studien.

Tidligere/Samtidig terapi

• Bruk av sterke eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4 innen 28 dager før dose av zibotentan.
• Bruk av fosfatbindere (f.eks. aluminiumhydroksid og kalsiumkarbonat) og syreduserende midler som kolestyramin/kolestipol, ranitidin/nizatidin eller protonpumpehemmere innen 3 dager før og 12 timer etter dosering med zibotentan.